Mitochondriopatijos

Apibrėžimas. Mitochondriopatijomis vadinamos oksidaciniame fosforinime dalyvaujančių fermentų ir fermentų kompleksų defektų sukeltos ligos. Nustatyti piruvatdehidrogenazės (PDH) komplekso, kvėpavimo grandinės ir ATF sintezės genetiniai defektai. Mitochondriopatijos priklauso energijos deficitinio tipo metabolinėms ligoms, nors šių ligų patogenezėje svarbi ir intoksikacija. Mitochondriopatijos gali būti dažna laktatacidozių priežastis.

Patogenezė. Genetiniai kvėpavimo grandinės defektai ir dėl jų pasireiškiantis ATF deficitas sutrikdo ląstelių funkciją, ypač tų organų, kuriems reikia daug energijos (tinklainės, širdies, inkstų). Ypač pažeidžiama raumenų funkcija dėl blogo aprūpinimo ATF ir kreatinfosfatu. Šiuos genetinius defektus turintiems ligoniams nustatoma įvairių neuroraumeninės ir kitos patologijos derinių, apimančių skirtingas, viena nuo kitos nepriklausančias organų sistemas.

Ligų eiga ir klinika gali būti įvairi, tačiau dažniausiai jos progresuoja greitai. Kvėpavimo grandinės defektai gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmonėms. Gali būti labai pažeista ir intrauterinė raida. Tai pasireiškia didelio laipsnio distrofija ir smegenų raidos anomalijomis. Mažiems vaikams kvėpavimo grandinės defektai dažniausiai pasireiškia encefalomiopatijos požymiais, suaugusiesiems vyrauja miopatijų klinika. Tarp kvėpavimo grandinės genetinių defektų yra specifinių sindromų su jiems būdingais klinikiniais požymiais, tačiau jie nėra griežtai atskiriami vienas nuo kito. Šie genetiniai defektai gali būti paveldimi recesyviniu, dominantiniu, su X chromosoma susijusiu būdais arba pagal motinos liniją. Vaikams iki 5 metų kvėpavimo grandinės defektai dažniausiai pasireiškia dėl branduolio genų mutacijų (I, II ir IV kompleksų defektai). Mitochondrinės DNR (mtDNR) defektams, paveldimiems iš motinų, būdinga specifiškesnė simptomatika ir jie paprastai pasireiškia vyresniems vaikams. Kvėpavimo grandinės defektams būdingi šie įvairių organų ar sistemų pažeidimo požymiai: raumenų – generalizuota hipotonija arba (retai) hipertonija, greitas nuovargis, silpnumas, ptozė, facies myopathica; CNS – letargija, koma, atsili- kusi psichomotorinė raida, demencija, ataksija, distonija, epilepsija, mioklonijos, kortikalinis aklumas, „metabolinis insultas“, recidyvuojantis vėmimas; akių – pigmentinis retinitas, regos nervo atrofija, nistagmas, katarakta; širdies – kardiomiopatija (dažniausiai hipertrofinė), aritmijos, laidumo sutrikimai; kepenų – progresuojantis kepenų nepakankamumas (ypač kūdikiams), hepatomegalija; inkstų – tubulopatija (Fankoni sindromas), nefritas, inkstų nepakankamumas; virškinimo trakto – pasikartojantys vėmimai, viduriavimas, bloga fizinė raida, žarnų gaurelių atrofija, egzokrininė kasos disfunkcija; endokrininės – mažas ūgis, cukrinis diabetas, hipoparatiroidizmas; kaulų čiulpų – pancitopenija, makrocitinė anemija. Esant PDH defektams dažniausiai pažeidžiamas PDH komplekso E1alfa junginys. Kadangi šį junginį koduoja X chromosomoje esantis genas, berniukai serga dažniau ir sunkiau negu mergaitės. E3 junginio defektas sukelia PDH deficitą kartu su „klevo sirupo šlapimo“ liga. PDH komplekso defektams būdingas CNS pa- žeidimas, o kitos sistemos ar organai dažniausiai nepažeidžiami. Klinikoje vyrauja atsilikusi psichomotorinė raida, raumenų hipotonija, epilepsija, ataksija, apnėja, progresuojanti encefalopatija (įskaitant ir Leigh sindromą).

Leigh sindromas (G 31.8) yra poūmė nekrozinė encefalomielopatija. Kaip savarankiškas sindromas jis pasireiškia pirmaisiais ir antraisiais gyvenimo metais. Smegenų histopatologijai būdinga progresuojantys nekrozės židiniai, kraujagyslinė proliferacija ir bazinių ganglijų, kamieno, smegenėlių ir perivaskulinio audinio gliozė. Klinikiniai požymiai yra regos nervo atrofija, oftalmoplegija, nistagmas, kvėpavimo sutrikimai, ataksija, hipotonija, spazmiškumas, atsilikusi arba regresuojanti raida. Būdingas ūminis ligos pablogėjimas po interkurentinės infekcijos. Atliekant neuroradiologinius tyrimus, nustatoma kintamai abipusiai sumažėjęs smegenų audinio tankis. Leigh sindromą sukelia mtDNR ir įvairios branduolio genų mutacijos. 

Žinomiausi 5–15 metų vaikams pasireiškiantys sindromai yra MELAS (G 71.3) (encefalomiopatija, laktatacidozė, insultą primenanti būklė, mažas ūgis, migrena, cukrinis diabetas); MERRF (G 40.4) (miokloninė epilepsija, rag- ged red fibres tipo raumenų skaidulų pokyčiai, encefalomiopatija, neuropatija, progresuojanti demencija); MNGIE (G 71.3) (mioneurogastrointestininė encefalopatija). MELAS mutacijų sukelta patologija, pasireiškianti 2–4 metų vaikams, yra Alpers sindromas (G 31.8) (progresuojanti neuronų pilkosios medžiagos degeneracija).

Žinomiausi 5–30 metų žmonėms pasireiškiantys sindromai yra Kearns-Sayre sindromas (H 49.8) (lėtinė progresuojanti išorinė oftalmoplegija, retinopatija, ptozė, kurtumas; galima daugiasistemė liga); NARP (G 71.3) (neurodegeneracija, ataksija, retinitis pigmentosa, neuropatija, miopatija, encefalomiopatija); LHON (Leber’io paveldima regos neuroretinopatija) (H 47.2). LOHN paveldima iš motinos. Daugiausia serga vyrai. Pasireiškia jauniems žmonėms ūmiai ar poūmiai. Akių dugne – telangiektazinė mikroangiopatija ir regos disko paburkimas, kai yra ūminė stadija, regos nervo atrofija, kai yra lėtinė stadija. Būdingas aklumas, nors 1⁄4 ligonių rega sugrįžta. Galima ekstrapiramidinė distonija ir kiti neurologiniai simptomai. Naujagimiams ir iki 2 metų vaikams pasireiškia Barth sindromas (G 71.3) (kardiomiopatija, miopatija, neutropenija); Sengers sindromas (G 71.3) (kardiomiopatija, miopatija, įgimta katarakta); mtDNR deplecijos (distrofija, atsilikusi fizinė raida, gastroezofaginis refliuksas, hipoglikemija, iki kepenų nepakankamumo progresuojanti kepenų disfunkcija, miokloninė epilepsija, ataksija, encefalopatija, su infekcijomis susijęs būklės pablogėjimas); Pearson sindromas (anemija, pancitopenija, egzokrininė kasos disfunkcija, atsilikusi fizinė raida, neuropatija, miopatija); Wolfram sindromas (cukrinis diabetas, necukrinis diabe- tas, regos nervo atrofija, kurtumas). Nustatyta nepaprastai daug kitų mutacijų, sukeliančių oksidacinio fosforinimo defektus, pasireiškiančius įvairia centrinės ir periferinės nervų sistemos patologija bei miopatijomis.

Diagnostika. Laktatacidozė yra būdingiausias laboratorinis mitochondriopatijų požymis. Nustatoma padidėjęs laktato kiekis kraujyje, likvore ir šlapime. Dažnai padidėja ketonų koncentracija, laktato ir piruvato, 3-hidroksibutirato ir acetoacetato santykių reikšmės. Svarbiausias diagnostinis tyrimas yra raumenų bioptato tyrimai mitochondrinių ligų tyrimo centruose. mtDNR tyrimai gali būti diagnostiškai svarbūs vyresniems žmonėms, kuriems yra specifinių sindromų požymių. Branduolio genų mutacijų reikėtų ieškoti mažiems vaikams, kuriems yra laktatacidozė. 

Gydymas. Ūminė laktatacidozė gydoma natrio bikarbonatu, peritonine dialize. Mitochondriopatijas mėginama gydyti kofermentu Q, riboflavinu, menadionu (vitaminu K3), filochinonu (vitaminu K1), vitaminu C, natrio sukcinatu, tiaminu, liporūgštimi, tokoferoliu, kreatinu, karnitinu, taikant įvairias schemas, atsižvelgiant į nustatytą defekto vietą. Gliukokortikoidų neskiriama. Rekomenduojama mėginti ketogeninę dietą. Reikia vengti badavimo ir daug angliavandenių turinčio maisto, didelio fizinio krūvio. Būtina anksti ir efektyviai mažinti temperatūrą karščiuojant, tinkamai gydyti traukulius. Gydant mitochondriopatijomis sergančius ligonius, neskirti vaistų, kurie slopina kvėpavimo grandinėje vykstančius metabolinius procesus, t. y. valproatų, barbitūratų, tetraciklinų, chloramfenikolio. Daugumos mitochondriopatijų gydymo būdų vertė ribota, jie nepagrįsti moksliškai. Jei, taikant įvairias gydymo schemas, sveikatos būklė per pusę metų nepagerėja, gydymą rekomenduojama nutraukti ir ligonio būklę stebėti.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.