Idiopatinė plaučių fibrozė

Apibrėžimas. Idiopatinė plaučių fibrozė (anksčiau vartoti pavadinimai – idiopatinis fibrozuoantis alveolitas, kriptogeninis fibrozinis alveolitas) – lėtinė nežinomos etiologijos liga, kuriai būdinga progresuojanti plaučių fibrozė, pasireiškianti užląstelinės medžiagos kaupimusi ir progresuojančiais plaučių struktūriniai pokyčiais. Tai dažniausiai pasitaikanti specifinė intersticinės pneumonijos forma. Sergamumas idiopatine plaučių fibroze (IPF) yra 3–6 atvejai iš 100 000 gyventojų.

Patologiniai morfologiniai pokyčiai. Idiopatinei plaučių fibrozei būdingi įprastinės intersticinės pneumonijos patologiniai morfologiniai požymiai. Ligos pradžioje būna alveolių infiltracija uždegiminėmis ląstelėmis (makrofagais, limfocitais, neutrofilais). Šie pokyčiai vadinami alveolitu. Beveik pusei ligonių, sergančių IPF, būna ir bronchiolių uždegimas, kai kurių bronchiolių obliteracija. Alveolių sienelėse kaupiasi kolagenas, proliferuoja fibroblastai, mažėja I tipo, atsiranda daugiau II tipo alveolocitų. Vėlyvai ligos stadijai būdingi ryškios plaučių fibrozės požymiai. Plaučių audinio struktūra būna suardyta, alveolių sienelės sustorėjusios, plaučių parenchimoje aptinkama cistinių pokyčių, alveolių sienelėje – hipertrofuotų lygiųjų raumenų skaidulų. Pasitaiko užsikimšusių plaučių kraujagyslių, plautinės hipertenzijos požymių. Etiologija ir patogenezė. Idiopatinės plaučių fibrozės etiologija nežinoma. Tiksli IPF patogenezė taip pat nežinoma. Kai kurie autoriai mano, kad ligos rizikos veiksniai yra tabako rūkymas ir vyresnis amžius (dėl plaučių „senėjimo“). Principinė IPF patogenezė yra tokia – uždegimas ardo normalų plaučių audinį ir kartu vyksta nenormali jo regeneracija. Tam tikrą laiką vyksta kartotinis plaučių epitelio pažeidimas ir regeneracija. Nežinoma priežastis sukelia plaučių nebakterinį uždegimą (alveolitą). Į plaučius priplūsta uždegiminių ląstelių (makrofagų, neutrofilų, limfocitų ir kt.). Jų išskiriamos medžiagos (elastazė ir kt.) pažeidžia plaučių parenchimą – ardomas jų jungiamasis audinys. Tuo pačiu metu vyksta nenormali (sutrikusi) regeneracija. Vienas svarbiausių mediatorių, skatinančių šį procesą, yra augimo transformacijos faktorius (angl. transforming growth fac- tor) TGF-β1. Aktyvinti alveoliniai makrofagai stimuliuoja greitesnę, negu įprasta, fibroblastų proliferaciją ir kolageno sintezę, sulėtėja fibroblastų apoptozė. Taip sutrinka užląstelinės medžiagos gamybos ir šalinimo pusiausvyra. Vyksta nenormali epitelio ir mezenchimos ląstelių sąveika, kuriai būdinga mezenchimos ląstelių aktyvacija, kolageno kaupimasis. Manoma, kad daug reikšmės turi padidėjęs endotelino (peptido, kurį sintetina endotelio ląstelės) aktyvumas. Endotelinas skatina kraujagyslių laidumą, aktyvina neutrofilus, skatina fibroblastų proliferaciją ir kolageno sintezę. Yra duomenų, kad ardomų plaučių fragmentai vėl aktyvina T limfocitus, o pastarieji – kitas uždegime dalyvaujančias ląsteles. Uždegimas lemia aktyvių deguonies junginių perteklių. Aktyvūs deguonies junginiai patys pažeidžia plaučių ląsteles, jų vientisumą, slopina proteazių inhibitorius. Pamažu plaučiuose įvyksta negrįžtamų struktūrinių pokyčių. Pastaraisiais metais atliktų tyrimų duomenys rodo, kad sergant IPF fibroblastų proliferacija ir kiti fibroziniai procesai plaučiuose gali būti pirminiai, t.y. vykti be prieš tai buvusio reikšmingo uždegimo.
Klinikiniai simptomai. Idiopatine plaučių fibroze dažniausiai serga 40–60 metų žmonės. Ligos simptomai jau būna varginę 1–2 metus, kol ligoniai dėl jų kreipiasi į gydytoją. Ligoniai skundžiasi progresuojančiu dusuliu, rečiau – ir sausu kosuliu. Auskultuojant plaučius, girdima pneumosklerozinė krepitacija, specifiniai cyptelėjimai įkvėpimo metu. Progresuojant ligai, atsiranda lėtinio kvėpavimo nepakankamumo, plautinės hipertenzijos ir lėtinės plautinės širdies požymių. Beveik pusės ligonių rankų pirštai yra būgno lazdelių formos. Karščiavimas nebūdingas idiopatinei plaučių fibrozei, todėl karščiuojančiam ligoniui visuomet reikia įtarti esant kitą ligą. Sergant IPF, dažnai būna gastroezofaginis refliuksas.
Tyrimo metodai.

Krūtinės ląstos rentgeninis tyrimas. Atliekant krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą ankstyvojoje ligos stadijoje, patologinių pokyčių dažniausiai neaptinkama. Ligos pradžioje gali būti matinio stiklo vaizdo plotų, jie geriau matomi kompiuterinėje plaučių tomogramoje. Vėlyvojoje IPF stadijoje atliekant plaučių rentgeninį tyrimą randamas pagausėjęs, kilpėtas, korėtas plaučių piešinys, fibrozinių apatinių ir vidurinių plaučių dalių židinių. Kartais patologinių pokyčių (subpleurinių plaučių dalių cistinių ir fibrozinių pokyčių) aptinkama tik atlikus kompiuterinę plaučių tomografiją. Ligai progresuojant, patologinių pokyčių būna visuose plaučiuose.
Kompiuterinė plaučių tomografija. Tai vienas svarbiausių IPF diagnostikos metodų. Tyrimo duomenys priklauso nuo ligos trukmės. Deja, kol kas nepakanka duomenų apie IPF radiologinį pasireiškimą ankstyvoje stadijoje. Gerai apibūdinti tik vėlyvi plaučių pokyčiai. Kai kurie autoriai mano, kad ligos pradžioje būna matinio stiklo vaizdas (tai nespecifiniai pokyčiai, galimi esant tiek bet kurios kilmės alveolitui tiek pradinei fibrozei – kai retikulinių pokyčių apimtis didesnė negu matinio stiklo vaizdo plotų). Vėlyvojoje stadijoje matoma retikulinių ir cistinių plaučių pokyčių (korio vaizdas), tempimo bronchektazių. Pokyčiai didesni apatinėse ir periferinėse plaučių dalyse (būdinga fibrozinių pokyčių stadijai). Skirtingai nuo IPF, nespecifinei intersticinei pneumonijai būdingas vienodas (homogeninis) visų plaučių pažeidimas. Pagal sunkumą (pokyčių sunkėjimo tvarka) pokyčius galima suskirstyti taip: fibroziniai pokyčiai ir matinio stiklo vaizdo pavieniai ploteliai; fibroziniai pokyčiai, tempimo bronchek- tazės (be plaučių korėtumo); korėtas plautis. Sergant idiopatine plaučių fibroze gana dažnai būna nedaug padidėję tarpuplaučio limfmazgiai.Tipiškų plaučių pokyčių, nustatytų atliekant spiralinę kompiuterinę tomografiją, specifiškumas IPF yra daugiau kaip 90 proc., jautrumas – apie 80 proc.
Bronchoskopija. Bronchoskopuojant patologinių bronchų pokyčių dažniausiai nebūna. Rečiau matoma suplonėjusi gleivinė, atrofijos požymių (tai nespecifiniai pokyčiai). Ištyrus bronchoalveolinio lavažo (BAL) skystį, matyti neutrofilinio, rečiau neutrofilinio-eozinofilinio arba neutrofilinio-limfocitinio alveolito požymių – padidėjęs neutrofilų, rečiau ir limfocitų, eozinofilų (kai nėra bakterinės plaučių infekcijos) skaičius. Manoma, kad labai padidėjęs limfocitų skaičius BAL skystyje rodo, kad yra ne tik fibrozė, bet ir alveolių infiltracija uždegiminėmis ląstelėmis. Jei atliekamas BAL, skystis tiriamas ir tuberkuliozės mikobakterijoms aptikti. Patologiniai morfologiniai plaučių biopsinės medžiagos, gautos atliekant bronchoskopiją, pokyčiai priklauso nuo IPF stadijos. Ankstyvosiose ligos stadijose aptinkama alveolito ir pneumofibrozės požymių, vėlyvosiose – tik pneumofibrozės. Atliekant bronchoskopinę plaučių audinio biopsiją, gautų duomenų dažniausiai nepakanka idiopatinei plaučių fibrozei diagnozuoti, nes paprastai gaunama per mažai tiriamosios medžiagos. Kai kuriais atvejais šis tyrimas gali būti svarbus kitoms plaučių ligoms paneigti. Daugumai ligonių plaučių biopsijos atlikti nereikia.

Kraujo tyrimas. Kraujo tyrimo duomenys nespecifiniai. Būna hipoksemija, vėlyvosiose stadijose – ir hiperkapnija bei antrinė eritrocitozė.
Plaučių funkcijos tyrimas. Tiriant plaučių funkciją, diagnozuojamas restrikcinio pobūdžio ventiliacinės plaučių funkcijos sutrikimas, sumažėjusi dujų difuzija.

Širdies sonoskopija. Širdies ultragarsinis tyrimas tikslingas siekiant diagnozuoti plautinę hipertenziją, patikslinti jos sunkumą. Tačiau daugeliui IPF sergančių ligonių plautinė hipertenzija pasireiškia tik fizinio krūvio metu.
Diagnostika ir diferencinė diagnostika. Idiopatinę plaučių fibrozę reikia įtarti, kai yra neaiškios kilmės pamažu progresuojantis dusulys, auskultuojant plaučius nuolat girdima krepitacija, krūtinės ląstos rentgenogramose ar kompiuterinėse tomogramose matoma plaučių piešinio pokyčių. Idiopatinės plaučių fibrozės diagnostika turėtų būti pagrįsta tipiška klinikine eiga (progresuojantis dusulys), plaučių auskultacija (pneumosklerozinė krepitacija), kompiuterinės plaučių tomografijos požymiais (būdingiausi – subpleuriniai retikuliniai ir cistiniai pokyčiai, tempimo bronchektazės), plaučių funkcijos (restrikcinis pažeidimas ir sumažėjusi dujų difuzija), kraujo dujų tyrimu, kai nėra kitų žinomų pneumofibrozės priežasčių (sisteminės jungiamojo audinio ligos, buvusio kontakto su žalingais profesiniais veiksniais, kitos plaučių ligos, galinčios sukelti pneumofibrozę). Dažniausiai bronchoskopija ar kiti invaziniai plaučių tyrimai nereikalingi. Svarbu prisiminti, kad nors ir nedažnai, bronchoskopinė plaučių biopsija ir BAL gali pabloginti ligonio būklę, paskatinti IPF paūmėjimą. Bronchoskopija su BAL galėtų būti indikuojama įtarus tuberkuliozę, grybelinę infekciją. Chirurginė plaučių biopsija IPF diagnostikai atliekama tik moksliniu tikslu nesunkios būklės ligoniams tiriant naujus vaistus, nes yra duomenų, kad chirurginė plaučių biopsija ligoniams, sergantiems IPF, pablogina ligos eigą ir pagreitina mirtį. Jei atliekama chirurginė plaučių biopsija (rekomenduojama neimti iš liežuvėlinės ir vidurinės skilčių bei labai pa- žeistų plaučių sričių), diagnozė patvirtinama aptikus įprastinės intersticinės pneumonijos morfologinių požymių. Tačiau vis dar nežinoma, ar prieš įprastinės intersticinės pneumonijos fazę yra patomorfologinė nespecifinės intersticinės pneumonijos fazė (t. y. ar įprastinė intersticinė pneumonija yra nespecifinės intersticinės pneumonijos tęsinys). Idiopatinę plaučių fibrozę (kaip ir kitas intersticines plaučių ligas) diagnozuoti, gydyti ir (ar) ja sergančius ligonius stebėti turėtų tik tokią patirtį turintys specialiuose universiteto ligoninių centruose dirbantys gydytojai.
Paūmėjimas. Idiopatinės plaučių fibrozės paūmėjimą gali sukelti endogeninė uždegimo reaktyvacija, infekcija, invaziniai plaučių tyrimai. Ligai paūmėjus, sustiprėja dusulys, atsiranda ar padidėja matinio stiklo vaizdas plaučių rentgenogramose ar kompiuterinėse tomogramose.

Gydymas. Standartinio idiopatinės plaučių fibrozės gydymo nėra. Daugelį metų vieninteliais santykinai veiksmingais vaistais laikyti sistemiškai veikiantys gliukokortikosteroidai (prednizolonas, metilprednizolonas). Tačiau ir jais gydant tik apie 20 proc. IPF sergančių asmenų būklė po gydymo pagerėdavo. Vėliau IPF sergančius ligonius buvo mėginama gydyti prednizolono ir azatioprino (ar ciklofosfamido) deriniu. Paskui šis derinys papildytas acetilcisteinu. Manyta, kad acetilcisteinas (skiriant jo po 600–1800 mg per parą) didina viduląstelinio glutationo koncentraciją ir taip mažina neigiamą aktyvių deguonies junginių poveikį. Kai kurie tyrimai parodė, kad gautas teigiamas efektas gydant tokiais deriniais, palyginti su placebu. Tačiau kiti tyrimai tokių rezultatų nepatvirtino, atvirkščiai – parodė didesnį aktyvaus gydymo grupių ligonių mirštamumą. Mėginama gydyti ir kitais vaistais, tačiau nepriklausomų duomenų apie jų veiksmingumą vis dar nepakanka. Pirfenidonas ir nintedanibas (kaip antifibroziniai vaistai) patvirtinti idiopatinei plaučių fibrozei gydyti, nors tikslus jų veikimo mechanizmas nežinomas. Nors yra duomenų, kad pirfenidonas ir nintedanibas sulėtina plaučių funkcijos blogėjimą nesunkiai IPF sergantiems ligoniams, nepriklausomų įrodymų, kad jie mažintų mirštamumą vis dar nepakanka. Apibendrinant galima pasakyti, kad naujai skelbiamus duomenis apie įvairių vaistų veiksmingumą reikia vertinti kritiškai, kol jie nebus patvirtinti ilgalaikiais tyrimais. Todėl kiekvie- nu atveju sprendimas dėl gydymo būdo turėtų būti individualus. Jei ligonio būklė nėra greitai blogėjanti, rekomenduojama prieš pradedant gydymą, ligonį stebėti bent 3 mėn., kad galima būtų įvertinti IFA eigą. Ligai paūmėjus, skiriama sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų. Kai yra gastroezofaginis refliuksas, skiriamas antirefliuksinis gydymas. Kiti autoriai rekomenduoja jį skirti profilaktiškai. IPF sergantiems ligoniams indikuojama pulmoninė reabilitacija. Esant kvėpavimo nepakankamumui ir indikacijų, skiriama ilgalaikė deguonies terapija. Klinikiniai tyrimai rodo, kad nei dirbtinė plaučių ventiliacija, nei neinvazinė plaučių ventiliacija nepagerina IFA ligonių būklės, kai yra sunkus kvėpavimo nepakankamumas. Jei ligonis atitinka recipiento kriterijus, gali būti atliekama plaučių transplantacija.

Prognozė. Ligonių, sergančių idiopatine plaučių fibroze, ligos prognozė yra bloga. Gyvenimo trukmės mediana yra 2–3 metai nuo diagnozės patvirtinimo. Apie 80 proc. jų miršta per 4–5 metus. Dažniausia mirties priežastis yra lėtinis kvėpavimo nepakankamumas. Geresnė ligos prognozė jaunų ligonių, taip pat tų, kurių kompiuterinėse tomogramose vyrauja matinio stiklo vaizdas, plaučių biopsinėje medžiagoje yra didesnių uždegiminių pokyčių (gausesnė infiltracija uždegiminėmis ląstelėmis), BAL skystyje vyrauja limfocitai, didesnis CD4/CD8 limfocitų santykis, teigiamas klinikinis efektas gydant gliukokortikosteroidais. Ligos prognozė yra blogesnė, kai kompiuterinėse tomogramose vyrauja retikuliniai ir cistiniai pokyčiai, plaučių biopsinėje medžiagoje – fibroziniai pokyčiai, BAL skystyje – neutrofilai ir eozinofilai, mažesnis CD4/CD8 limfocitų santykis, smarkiai sutrikusi dujų difuzija, yra plautinė hipertenzija, rūkymas. 

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.