Duchenne raumenų distrofija

Istoriniai faktai. Duchenne raumenų distrofija (DRD) pavadinta žymaus prancūzų gydytojo G. B. A. Duchenne vardu, kuris 1868 m. išsamiai išanalizavo šią ligą, ją aprašė ir pavadino „pseudohipertrofiniu raumenų paralyžiumi“. Beje, Duchenne buvo elektros taikymo diagnostikai ir gydymui pradininkas, išrado biopsinę adatą raumenų biopsijai atlikti, pirmasis pradėjo taikyti fotografijas kaip klinikinių simptomų registravimo būdą. Anglų gydytojas W. R. Gowers susistemino duomenis apie šią ligą, jo vardu pavadintas specifinis atsistojimo nuo grindų ir lipimo savomis kojomis būdas.

Genetika ir patogenezė. DRD yra paveldima X-R būdu ir pasitaiko vienam iš 3 500 gimusių berniukų. Trečdalį ligos atvejų sukelia naujos mutacijos. Moterims, ligos nešiotojoms, paprastai nėra jokių ligos simptomų, tačiau 60–70 % jų nustatomas šiek tiek padidėjęs KFK ir piruvatkinazės aktyvumas kraujo serume. Sergantiems berniukams (homozigotams) būna labai didelis KFK aktyvumas nuo pat gimimo, taigi šio fermento tyrimas laikotarpiu iki pasireiškiant simptomų svarbus diagnostikai. Supratimas apie ligą bei diagnostinės galimybės labai pagerėjo 1986 m. lokalizavus ir klonavus geną bei jo produktą – baltymą distrofiną, dėl to DRD bei Becker RD vadinamos distrofinopatijomis. Genas lokalizuotas X chromosomoje ir susietas su Xp21 sritimi. Jis yra labai didelis, užima 0,05 % viso žmogaus geno. Žinoma, DNR užima tik 1 % šio geno, dėl to jį nustatyti sunku, galimos klaidos. Apie 65 % DRD pacientų yra intrageninė delecija, apie 10 % duplikacija viename ar keliuose distrofino geno egzonuose. Kitiems pacientams yra taškinės mutacijos ar kiti nedideli geno persitvarkymai. Priklausomai nuo mutacijos tipo raumenyje išnyksta distrofinas ar jo stipriai sumažėja, tai apsprendžia DRD fenotipą. Kitais atvejais išlieka iš dalies funkcionuojantis distrofino baltymas, apsprendžiantis švelnesnę Beker raumenų distrofijos formą. Distrofinas riša aktiną prie sarkolemos membranos ir įga- lina raumenį susitraukti, o sutrikus šiam ryšiui išsivysto raumenų skaidulų degeneracija. Distrofino taip pat būna kardiomiocituose, smegenų ląstelėse bei kituose audiniuose.

Klinika. Liga prasideda ankstyvoje vaikystėje, 3–5 metų vaikams. Jos pradžia yra labai lėta, todėl gali būti ilgokai neįvertinama. Ankstyviausi požymiai yra nevikrumas, nestabilumas, dažni kliuvinėjimai ir virtimai. Dažnai šių vaikų motorinė raida vėluoja, vaikščioti jie pradeda po 1 metų 3 mėnesių. Gana ankstyvas motorinis pasyvumas, nenoras vaikščioti. Į gydytojus dažniausiai kreipiamasi, kai pasidaro sunku užlipti laiptais ar atsistoti nuo grindų. Juosmens ir dubens raumenų silpnumas lemia labai specifinį atsistojimo nuo grindų būdą, Gowers'o būdą – pacientai remiasi rankomis, jomis stengiasi padėti ištiesti sulenktus kelius, vėliau lyg „užlipa“ rankomis savo šlaunimis. Papildomų atsirėmimų rankomis skaičius rodo raumenų silpnumo laipsnį ir gali būti taikomas kokybiškai vertinant ligos progresavimą ar gydymą. Ligai progresuojant, darosi sunku vaikščioti, eisena primena „anties“. Vienas iš būdingiausių ligos ypatumų yra įvairių raumenų – blauzdų, deltinių, sėdmenų ar net pilvo tiesiamųjų – pseudohipertrofija. Ypač būdinga blauzdų pseudohipertrofija, išsivysto anksti, apie 5 gyvenimo metus, tačiau, ligai progresuojant, linkusi mažėti. Raumenų silpnumas ir atrofija progresuoja simetriškai ir nepaliaujamai. Pirmiausia jos apima dubens raumenis, šlaunis, o vėliau kyla į nugaros raumenis, pečių juostą, žastų raumenis. Neurologinės apžiūros metu jau ankstyvoje ligos stadijoje nustatoma susilpnėję ir išnykę kelio girnelės, vėliau dvigalvio ir trigalvio rau- mens refleksai. Ilgiausiai išlieka Achilo sausgyslės refleksai. Kaulų ir sąnarių deformacijos – viena iš didžiausių problemų. Formuojasi Achilo sausgyslės ir čiurnos sąnario, o vėliau ir kitų stambiųjų sąnarių kontraktūros. Iš pradžių esti lordozė, o nustojus vaikščioti sparčiai progresuoja skoliozė. Jos išsivystymas sutampa su staigiu augimu paauglystėje ir neigiamai veika kvėpavimo funkciją, mitybą, sėdėjimą ir komfortą. DRD pacientams būdinga dilatacinė kardiomiopatija, atsirandanti iki 90 % vyresnių nei 18 metų berniukų. Kardiomiopatija sukelia simptomus tik nedaugeliui pacientų ir apsprendžia letalią išeitį 20 % atvejų. Kvėpavimo problemos išryškėja paauglystėje. Hipoventiliaciją naktį lemia kvėpavimo raumenų silpnumas bei REM miego stadijos apspręsti hipoksijos epizodai. Tai sukelia rytinį mieguistumą, galvos skausmą, pykinimą, nuovargį, pablogėjusią nuotaiką, blogą dėmesio koncentraciją, apetito sumažėjimą, svorio kritimą, susilpnėjusį kosulį ar didelį kvėpavimo nepakankamumą susirgus net menkiausiomis kvėpavimo infekcinėmis ligomis. Apie 80 % mirčių yra susiję su kvėpavimo komplikacijomis. Intelektas būna pakitęs daugelio DRD ligonių. Vidutinis pacientų IQ yra apie 85 (40– 130), apie 20–30 % pacientų – mažesnis kaip 70. Tiksliai nežinoma, kas lemia intelekto sutrikimą, tačiau tai yra šios ligos išraiška, o ne didelės negalios pasekmė.

Ligos eiga pakankamai greita, vidutiniškai iki 10 metų, daugiausia iki 12–13 metų DRD sergantys berniukai nustoja vaikščioti. Šiuo laikotarpiu ypač progresuoja stuburo deformacijos, vyraujanti lordozė keičiasi į kifoskoliozę, ryškėja kontraktūros, progresuoja atrofija, blogėja kvėpavimo funkcija. Kartais eiga yra lėtesnė ir švelnesnė, manoma, kad tai pereinamasis variantas tarp Duchenne ir Becker RD. Pacien- tai miršta sulaukę 20–30 metų dažniausiai nuo kvėpavimo nepakankamumo ir dilatacinės kardiomiopatijos sukeltų problemų.

Diagnostika. Paprastai DRD klinika yra labai būdinga ir nesukelia didesnių diagnostinių sunkumų. Tačiau tikslinga ligą diagnozuoti kuo anksčiau, kad šeimos genetinis konsultavimas būtų efektyvesnis. KFK aktyvumas yra labai didelis, ankstyvose stadijose viršija normą 10–30 ir daugiau kartų, vėliau mažėja, bet visada esti pakitęs. Visiems kūdikiams, kurie nepradeda vaikščioti iki 18 mėnesių, siūloma tirti KFK. EMG rodo tipiškus miopatinius pokyčius: registruojama žemos amplitudės interferencinė kreivė, kurioje gausu trumpalaikių polifazinių potencialų, fibriliacijų ir teigiamų bangų. Raumens biopsija patvirtina distrofinę raumens pažeidimo kilmę ir padeda atskirti nuo kitų priežasčių. Būna pakitęs raumens skaidulų kiekis ir dydis (atrofavusios ir hipertrofavusios skaidulos), matyti nekroziškų ir regeneravusių skaidulų židinėlių, hialino skaidulų, padaugėja jungiamojo ir riebalinio audinio. Diagnozę patikimai patvirtina distrofino nustatymas raumenyje imuohistocheminiu būdu: DRD sergantiems pacientams jo nebūna. Raumenų MRT gali rodyti sumažėjusį raumenų tankį, atrofijų plotus, tačiau tai nėra privalomas diagnostikos metodas. Molekulinė genetinė diagnostika 50–70 % atvejų atskleidžia distrofino geno proksimalinės ir centrinės dalies deleciją. Nustatyta, kad 70 % VU MF medicininės genetikos centre tirtų pacientų delecijų yra 44–52 egzone. Šiuo metodu delecijų nustatoma ir sergant Beker RD. Prenatalinė diagnostika galima nuo 10-osios nėštumo savaitės ir pagrįsta DNR delecijų paieška.

Gydymas. Gydymo, kuris sustabdytų DRD ar kitų raumenų distrofijų progresavimą, nėra. Svarbu sudaryti simptominio ir palaikomojo gydymo planą ir stebėti paciento poreikius skirtinguose ligos eigos stadijose. Pacientą turi stebėti keletas specialistų – neurologas, kineziterapeutas, ortopedas, kardiologas, pulmonologas. Iš daugelio šiai ligai gydyti mėgintų vaistų gliukokortikoidai yra patys efektyviausi. Jie palaiko jėgą bei pailgina vaikščiojimo funkciją nuo pusės iki 2 metų, palaiko kvėpavimo funkciją bei atitolina skoliozės ir kardiomiopatijos išsivystymą. Plačiausiai vartojamas prednizolonas, kurio ilgalaikio vartojimo problema yra nepageidaujami reiškiniai. Jiems susilpninti V. Dubowitz siūlo tokią schemą: protarpinis prednizolono vartojamas po 0,75 mg/ kg per parą 10 dienų kiekvieną mėnesį. Gydymą prednizolonu geriausia pradėti kuo anksčiau – 4–7 metų, o dėl vartojimo trukmės spręstina individualiai, atsižvelgiant į paciento judėjimo galimybes ir nepageidaujamus reiškinius. DRD pacientų priežiūros planą galima suskirstyti į 2 periodus – ambulatorinį, kol pacientai vaikšto, ir „vežimėlio“. Kineziterapijos tikslas – kuo ilgiau skatinti vaikščiojimą ir apsaugoti nuo deformacijų vystymosi. Achilo sausgyslės kontraktūros profilaktikai taikomi jos tempimo pratimai bei naktį dėvimi įtvarai. Rekomenduojamas plaukimas, bet ne jėgos pratimai. Ortopedinės priemonės, kaip kelio, čiurnos ir pėdos ortozės, pailgina laikotarpį, kuriuo ligonis gali vaikščioti, 1,5–2 metais, o tai atitolina greitą skoliozės vystymąsi ir su tuo susijusių kvėpavimo komplikacijų atsiradimą. Šias ortozes siūloma pritaikyti nepriklausomo vaikščiojimo pabaigoje, kai berniukas savarankiškai gali atlikti tik kelis žingsnius. Krūtinės ląstos įtvarai nesustabdo skoliozės progresavimo, tačiau naudingi padėčiai palaikyti. Stuburą sutvirtinti chirurginiu būdu indikuotina, kai jis progresuojamai linksta. Mitybos sunkumai lemia pradinį svorio augimo atsilikimą, nutukimą, nes sėdima vežimėlyje ir vartojama gliukokortikoidų, o vėlyvose stadijose tampa sunku kramtyti, ryti, springstama, todėl kyla baimė valgyti, krinta svoris. Taigi visais ligos periodais būtų tikslinga dietologo bei logopedo pagalba, reikalinga pilnavertei mitybai užtikrinti bei pačiam valgymo procesui palengvinti. Hipoventiliacijai ir kvėpavimo nepakankamumui koreguoti dabar naudojami neinvaziniai portatyvūs ventiliacijos aparatai. Jie naudojami namuose naktį, todėl ne tik palengvina pacientų kvėpavimą, bet ir pailgina jų gyvenimo trukmę. Geriausiai tokius kvėpavimo apartus pradėti taikyti, kai forsuota gyvybinė plaučių talpa sumažėja daugiau kaip 60 %, bet dieną dar nėra hiperkapnijos. Taigi DRD pacientai turi būti reguliariai siunčiami pas pulmonologą konsultuotis ir reikiamiems mėginiams atlikti. Dilatacinė kardiomiopatija turi būti pradėta gydyti periodu, kol dar nėra simptomų. Echokardiografija iki 10 metų turi būti atliekama kas 2 metus, o vėliau kasmet. Rekomenduojama vartoti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, beta blokatorių ir diuretikų. Paskutiniais dešimtmečiais daug pasiekta, perprantant DRD molekulinę genetiką, raumens distrofijos patogenezę ir ieškant gydymo. Eksperimentiniai tyrimai su mdx pelėmis suteikia vilčių, tačiau klinikinėje praktikoje naujausi pasiekimai dar netaikomi.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.