Šoninė amiotrofinė sklerozė (G 12.2)

Apibrėžimas. Progresuojanti degeneracinė nervų sistemos liga, pažeidžianti periferinį ir centrinį motorinį neuroną.

Istoriniai faktai.  Šoninę amiotrofinę sklerozę (ŠAS) pirmą kartą 1850 m. aprašė F. A. Aran. J. M. Charcot 1873 m. nurodė, kad, sergant šia liga, pažeidžiamas ne tik periferinis motorinis neuronas, bet ir centrinis motorinis neuronas. Tačiau dar anksčiau Bell (1834 m.), Duchenne (1851 m.) ir Cruveilher (1853) paskelbė savo stebėtus ligos atvejus ir prisidėjo prie klinikinio ir patologinio sindromo supratimo. Paveldimas ŠAS formas pirmieji 1954 m. aprašė L. T. Kurland ir D. W. Mulder.

Epidemiologija. Vidutinis pirminis sergamumas sporadine ŠAS Europoje ir Šiaurės Amerikoje siekia 1,9 atvejo 100 000 gyventojų per metus, paplitimas – 5,2/ 100 000, mirtingumas – 1,5 – 2,6/100 000. Vyrų ir moterų sergamumo ŠAS santykis artimas 1. Vidutinis amžius ligos pradžioje – 58–63 me- tai. Tik apie 5 % visų atvejų prasideda iki 30 metų amžiaus. Apie 5 % pacientų turi šeiminę anamnezę. Paveldima dažniausiai A-D būdu, nors yra aprašyta ir A-R būdu paveldėtų atvejų. Šeiminė arba paveldimoji ŠAS prasideda maždaug dešimtmečiu anksčiau (47-52 metai) nei sporadinė ir pasižymi trumpesniu išgyvenamumu. Juvenilinė ŠAS – tai ŠAS prasidedanti iki 25 metų amžiaus. Dauguma atvejų paveldima A- R būdu (2q33 chromosoma (ALS2, ataksinas) ir 15ql2-21 chromosoma), nors aprašyta ir A- D būdu paveldėtų atvejų, paveldėjimą siejant su 9q34 chromosoma (ALS4, senataksinas). Pastaraisiais metais stebima ŠAS daugėjimo tendencija.

Etiologija. Etiologinis veiksnys, lemiantis ŠAS atsiradimą, nėra žinomas, nors pastaraisiais metais nustatyta keletas genetinių rizikos veiksnių. Iš egzogeninių rizikos veiksnių, tik rūkymas yra siejamas su padidėjusia ŠAS rizika.

Patogenezė. Ligos patogenezė nevisiškai aiški. Manoma, kad liga susijusi su daugeliu patogenezinių mechanizmų.

Ekscitotoksinė (glutamato) hipotezė. Vykstant depoliarizacijai glutamatas (glutamo rūgštis) iš presinapsinės dalies trūkusių pūslelių patenka į sinapsinį tarpą ir aktyvina posinapsinius N-metil-D-aspartato (NMDA) ir ne NMDA receptorius. Specialios pernešančios baltyminės medžiagos, kurios lokalizuojasi aplink neuroninius elementus ir astrocitus, glutamatą perneša į posinapsinę ląstelę. Sutrikus pernešančių medžiagų veiklai (manoma, kad tai įvyksta dėl didžiųjų pusrutulių žievės glutaminerginių neuronų ar žievinio dryžuotojo kūno laido degeneracijos), glutamatas iš sinapsinio tarpo nepernešamas į posinapsinę ląstelę. Toliau vykstant depoliarizacijai, aplink posinapsinę ląstelę susidaro glutamato perteklius, toksiškai veikiantis ląstelę ir jos receptorius. Atsidaro pažeistos posinapsinės ląstelės kanalai, per kuriuos į ją patenka daug Ca ir Na jonų, žalojančių jos struktūras. Žuvus ląstelei, atsipalaiduoja joje buvęs glutamatas bei kiti dariniai (H2O2, NO, OH, Na+, Ca2+), toksiškai veikiantys gretimas ląsteles, ir taip procesas plinta toliau. Sutrikęs glutamato transportas yra selektyviai toksiškas motoriniams neuro- nams. Be to, motorinių neuronų metabolizmą trikdo mitochondrijų disfunkcija, kuri išsivysto sumažėjus kvėpavimo grandinės I ir II kompleksų aktyvumui.

Molekulinės-genetinės ir superoksido dis- mutazės hipotezės. Superoksido dismutazė (SOD) – tai grupė fermentų, katalizuojančių superoksidinį anijoną O2– į vandenilio peroksidą ir deguonį. Taip SOD apsaugo ląstelę nuo O2– ir jo toksinių derivatų. Žmogus turi tris SOD formas: citosolinę (SOD1), mitochondrinę (SOD2) ir užląstelinę (SOD3). Jos visos yra užkoduotos įvairiuose chromosomų genuose. Esant paveldimai ŠAS, yra pakitusios SOD2 ir SOD3, o SOD1 yra pakitusi ir sporadinių, ir paveldimų ŠAS formų atveju. Kai yra paveldima ŠAS forma, 20 % atvejų nustatoma 21q chromosomos SOD1 mutacija. Dėl šios mutacijos SOD1 netenka savo aktyvumo. Tuomet O2 jungiasi su azoto oksidu ir susidaro peroksinitritas, kuris labai toksiškai veikia ląstelę. Pažeidžiami neurofilamentų baltymai, kurie degeneruoja. Be to, ŠAS atveju neurofilamentuose randamas ir periferinis baltymas (tarpinis filamentų baltymas). Pastarasis gan toksiškas motoriniams neuronams. Koreliacijos tarp mutacijos laipsnio ir ligonio amžiaus, lyties bei simptomų nėra, tačiau nustatyta koreliacija tarp SOD1 mutacijos rūšies ir ligos trukmės. SOD1 yra fermentas – baltyminė medžiaga, todėl gali suskystėti, denatūruotis ar degraduoti. Dėl to motoriniuose neuronuose susidaro intarpų ir ląstelė gali žūti. Motorinių neuronų degeneracija, sergant ŠAS, būna apoptozinė, nekrozinė, multifaktorinė ar nepatikslinta.

Autoimuniniai pokyčiai. Nugaros smegenų pilkojoje medžiagoje ir motorinėje didžiųjų pusrutulių žievėje nustatoma T ląstelių infiltratų ir IgG sankaupų. Po mirties IgG būna motorinėse ląstelėse aplink lizosomas, imuninių kompleksų telkinių – prie neuroraumeninės jungties, nugaros smegenyse ir motorinėje žievėje. Citoplazminiai intarpai yra būdingi tiek paveldimai tiek sporadinei ŠAS. Nėra aišku, ar šie intarpai turi citotoksinį poveikį ar, priešingai, vaidina apsauginį vaidmenį, mažindami toksinių baltymų koncentraciją ląstelėje. Atlikti gyvuliukų tyrimai rodo, kad IgG tiesiogiai skatina motorinių neuronų degeneraciją. Be to, nustatyta antikūnų prieš motorinių neuronų Ca kanalus. Taigi, ar ši liga yra autoimuninė, nevisiškai aišku. Žinoma tik tiek, kad daug imuninių komponentų turi įtakos ligos raidai. Tačiau, gydant imunosupresantais, efekto negaunama.

Neurotrofiniai augimo faktoriai. Tai pepti- dinės grandys, susidedančios iš daugelio aminorūgščių. Skiriamos kelios jų grupės: 1) nervo augimo faktoriai, neurotrofinis smegenų derivato augimo faktorius, neurotrofinas 3, neurotrofinas 4; 2) derivuoti neurotrofiniai glialinių ląstelių faktoriai; 3) neurocitokinų grupės augimo faktoriai; 4) į insuliną panašūs augimo faktoriai; 5) kitos neurotrofinių augimo faktorių grupės. Neurotrofiniai augimo faktoriai lokalizuojasi raumenyse bei neuronuose ir pailgina motoneurono gyvenimą. Jei pažeidžiamas motorinis neuronas, jie transformuojami į ląstelės somą ir apsaugo ją nuo žūties. Trūkstant augimo faktorių, netenkama daug motorinių neuronų. Mikroglijos aktyvacija yra būdinga patologija sergančiųjų ŠAS. Aktyvuota mikroglija išskyria tokius uždegimo citokinus kaip interleukinus, COX-2, TNF alfa, MCP-1, randamus smegenų skystyje ar nugaros smegenų bioptate. Sumažėjęs neurotrofinių faktorių kiekis (CTNF, BDNF, GDNF, IGF-1) buvo nustatytas sirgusiųjų ŠAS audiniuose post mortem. Yra duomenų, kad už atsaką į hipoksiją atsakingo elemento delecija kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus gene (VEGF) yra susijusi su padidėjusia sporadinės ŠAS atsiradimo rizika, nors 2008 m. publikuoti metaanalizės rezultatai neįrodė priežastinio ryšio tarp VEGF haplotipų ir padidėjusios ŠAS rizikos.

Patologija. Sergant ŠAS, degeneracija pažeidžia pilkąją ir baltąją smegenų medžiagą: priekinius nugaros smegenų ragus, apatinės kamieno dalies galvinių nervų motorinius branduolius, piramidinius (kortikospinalinius) laidus, motorinės žievės zonos Betz ląsteles. Gali būti pažeisti nugariniai smegenėlių laidai. Viršutinės kamieno dalies galvinių nervų motoriniai branduoliai (pvz., n. oculomotorius branduolys) pažeidžiami labai retai ir menkai (tik įsisenėjus ligai, taikant parenterinį maitinimą ir dirbtinę plaučių ventiliaciją, gali atsirasti akies judinamojo nervo ar skridininių nervų branduolių pažeidimo simptomatika). Užpakaliniai nugaros smegenų pluoštai paprastai nenukenčia. Gana išsamiai išnagrinėti ŠAS sergančių asmenų motorinių neuronų struktūriniai pokyčiai. Presinapsinių motorinių neuronų sinapsinių pūslelių membranoje, priekinių ragų motoriniuose neuronuose ir proksimaliniuose dendritų galuose sumažėja sinaptofizino kiekis. Priekinių nugaros smegenų ragų ląstelėse ir aksonų proksimalinėse dalyse nustatoma neurofilamentų, o juose yra susikaupusio didelės ir vidutinės molekulinės masės fosforolizuoto neurofilamentinio baltymo. Be to, šiose ląstelėse būna daug ubikvitino (specifinio ŠAS žymens). Gana anksti, sergant ŠAS, įvyksta motorinių neuronų Golgi aparato fragmentacija. Kai yra paveldima šios ligos forma, priekinių ragų ląstelėse randama Bunino kūnelių. Priešingai susiformavusiai nuomonei, kad ŠAS yra išskirtinai motorinės sistemos liga pastaraisiais metais pasirodė svarių įrodymų, leidžiančių teigti, kad ŠAS yra multisisteminė liga Patologiniai pokyčiai rasti frontotemporalinėje žievėje, tarpinių smegenų gumbure, substantia nigra nugariniuose smegenėlių laiduose, užpakaliniuose nugaros smegenų pluoštuose ir periferiniuose jutiminiuose nervuose.

Klinika.  Skiriami 3 ligos raidos variantai: 1) kai anksčiau pažeidžiamas periferinis motorinis neuronas, liga progresuoja lėtai, centrinio motorinio neurono pažeidimo simptomų atsiranda vėliau, chromosomos nepakitusios (sporadinė ŠAS); 2) vyrauja centrinio motorinio neurono pažeidimo simptomai, periferinio motorinio neurono pažeidimo simptomų atsiranda vėliau, nustatoma 2q 33–35 chromosomos pokyčių; 3) ŠAS pažeidžia kojas, nustatoma 2q 33 chromosomos pokyčių. Skiriamos šios dažniausios sporadinės ŠAS formos: 1) spinalinė (klasikinė „Charcot“ ŠAS); 2) bulbarinė; 3) krūtininė (kai pažeidžiami krūtinės ląstos raumenys). Apie 2/3 pacientų serga spinaline ŠAS forma. Pirmieji nusiskundimai dažniausiai susiję su lokaliu rankų ar kojų proksimalinių ar distalinių raumenų grupių silpnumu.  Ligai progresuojant, ryškėja tiek centrinio, tiek periferinio motorinio neurono pažeidimo simptomatika apimanti bulbarinę, kaklinę, krūtininę ir juosmeninę sritis. VU MF Neurologijos klinikos tyrimų duo- menimis (2000), Lietuvos gyventojams, sergantiems ŠAS, nustatytos tokios klinikinės ligos formos: bulbarinė (51,7 %), kaklinė bei krūtininė (21,7 %) ir juosmeninė – kryžminė (26,6 %). Moterys 4 kartus dažniau negu vyrai serga bulbarine forma, o vyrai vienodai dažnai visomis formomis.

Diagnostika.  ŠAS diagnozei pagrįsti labai svarbūs elektrodiagnostiniai tyrimai (elektromiografija (EMG) ir nervo laidumo tyrimai (ENG). Elektromiografiniai pakitimai, randami įvairiose ligos stadijose, parodo periferinio motorinio neurono pakenkimą kliniškai pažeistuose ir nepažeistuose raumenyse. EMG tyrimo metu nustatoma aktyvi raumenų denervacija (fibriliacijų potencialai, aštrios teigiamos bangos), lėtinė denervacija-reįnervacija (fascikuliacijos, atlikus maksimalų valingą judesį, išgaunamos išretėjusios kreivės, vyrauja didelio dydžio polifaziniai motorinio vieneto potencialai). Šių radinių pasiskirstymas dažniausiai yra asimetrinis, pakitimai randami mažiausiai trijų galūnių (įskaitant ir galvą) raumenyse, kuriuos įnervuoja skirtingi nervai ir šaknelės. Motorinių nervų laidumas gali būti normalus arba galima motorinių nervų aksonopatija be demielinizacijos (laidumo greitis nežymiai sulėtėjęs dėl aksono pakenkimo), bei nesant juntamųjų nervų pažeidimui. Jeigu ENMG tyrimo metu raumenyse registruojami fascikuliacijų potencialai be patologinių pokyčių, reikalinga po pusės metų šį tyrimą kartoti, diferencijuojant ar fascikuliacijos yra gerybines, ar atsirado ligai būdingi neuropatinio pobūdžio denervacijos simptomai. Transkranijinė magnetinė stimuliacija leidžia neinvaziniu būdu įvertinti piramidinių laidų būklę ir nustatyti centrinio motorinio neurono pažeidimą nesant klinikinių jo pažeidimo simptomų, bei tuomet, kai centrinio motorinio neurono pažeidimą maskuoja kliniškai vyraujantis periferinio motorinio neurono pažeidimas. Raumens biopsija nėra privaloma diagnozuojant ŠAS ir gali būti taikoma tik diferencijuojant su kitomis ligomis, imituojančiomis ŠAS (pvz., inkliuziniu miozitu).

Diagnostiniai ŠAS kriterijai.  ŠAS diagnozuojama, kai yra:

• periferinio motorinio neurono pažeidimo simptomų (įskaitant ir elektroneuromiografinius kliniškai nepakitusių raumenų pokyčius);

• centrinio motorinio neurono pažeidimo simptomų;

• progresuojanti ligos eiga.

  Pastaba: skiriamos keturios ŠAS simptomų pasireiškimo vietos: bulbarinė, kaklinė, krūtininė ir juosmeninė – kryžminė.

  Sergant ŠAS, neturi būti šių simptomų:
  • jutimo sutrikimų;
  • sfinkterių funkcijos sutrikimų;
  • regos sutrikimų;
  • autonominės disfunkcijos;
  • bazinių ganglijų disfunkcijas;
  • Alzheimerio tipo demencijos;
  • kitų priešasčių galinčių sukelti panašius simptomus.

  Papildomi ŠAS diagnostikos kriterijai:

  • vienos ar kelių vietų fascikuliacijos;
  • neurogeniniai ENG pokyčiai;
  • normalus motorinių ir juntamųjų nervų laidumas;
  • nėra laidumo bloko ENG.

ŠAS diagnozei pagrįsti gali būti atliekamas MRT tyrimas. ŠAS sergančių asmenų vidinės kapsulės užpakalinės kojytės trečiame ketvirtadalyje simetriniuose T2 vaizduose kai kuriems ligoniams pavyksta nustatyti hiperintensinius židinius, atspindinčius žievinio nugaros laido storųjų skaidulų degeneraciją, demielinizaciją ir gliozę. Tačiau analogiški židiniai pasitaiko ir kai kuriems sveikiems asmenims, todėl siūloma atlikti MRT protonų tankio sekos tyrimą, kuris yra specifiškesnis sergant ŠAS. Sergančių pacientų protonų tankio vaizduose nustatomi T2 sekai analogiški pokyčiai – simetriški hiperintensiniai židiniai vidinės kapsulės užpakalinės kojytės srityje. Tačiau sveikų asmenų vaizduose šių židinių nerandama, normalus žievinis nugaros laidas yra izointensinis ar net šiek tiek hipointensinis. Atlikus MRT galima kiekybiškai įvertinti difuzijos kryptingumą, t. y. nustatyti frakcinės anizotrofijos rodiklį (FA). Keičiantis audinių struktūrai (degeneravus žieviniam nugaros laidui), keičiasi difuzijos kryptingumo laipsnis. ŠAS sergančių asmenų šis rodiklis yra mažesnis už sveikų asmenų to paties lygio rodiklį. Jis gali svyruoti nuo 0 (difuzija neturi jokio kryptingumo) iki 1 (difuzija vyksta viena kryptimi). Matuojant FA galima stebėti žievinio nugaros laido pažeidimo progresavimą.

Diferencinė diagnostika.  ŠAS skirtina nuo kitų ligų, kurių klinikoje vyrauja amiotrofinis sindromas. Vertebrogeninės kilmės amiotrofinis sindromas pasireiškia šakneliniu skausmu, stuburo rentgenogramo- se aptinkama degeneracinių ar kitų pokyčių, ENMG rodo motorinio neurono ir juntamųjų skaidulų pažeidimą, simptomai progresuoja lėtai, o gydant jie gali pamažu visiškai ar iš dalies išnykti. Kai vyrauja apatinių ar viršutinių galūnių juostos raumenų atrofija bei fascikuliacijos ir fibriliacijos, ŠAS tenka skirti nuo Kugelberg- Welander ligos. Tačiau pastarosios pirmieji ligos simptomai dažniausiai išryškėja ankstyvoje vaikystėje ar jaunystėje, stipri blauzdų raumenų, o kartais ir dilbio pseudohipertrofija. Liga progresuoja lėtai. Vangi proksimalinė kojų raumenų parezė lemia „anties“ eiseną. Gilieji refleksai susilpnėja, nėra patologinių refleksų. Jei atsiranda vienos rankos ir kojos centrinio paralyžiaus simptomų ir neryški amiotrofija, ŠAS skirtina nuo išsėtinės sklerozės. Tačiau kai yra ŠAS, gana greitai atsiranda jos simptomų ir kitoje kūno pusėje. Pirmuosius ŠAS klinikos simptomus gana sunku atskirti nuo daugiažidininės motorinės neuropatijos ir Charcot-Marie-Tooth ligos. Tačiau pastarosios abi ligos progresuoja lėčiau, ENMG rodo demielinizacinį ar aksoninį motorinių skaidulų pažeidimą, nėra centrinio motorinio neurono pažeidimo simptomų. Kai ŠAS prasideda bulbariniais simptomais, ją reikia skirti nuo progresuojančio bulbarinio paralyžiaus (Fazio-Londe sindromo), tačiau pastarojo atveju periferinis paralyžius apima mimikos ir kramtymo raumenis, be to, dar gali būti oftalmoplegija. 

Gydymas ir klinikinė pagalba.  Sergantiesiems ŠAS pagalbą turėtų teikti specialistų grupės, kurias sudarytų neurologas, pulmonologas, gastroenterologas, reabilitologas, socialinis darbuotojas, dietologas, psichologas ir kiti. Reguliarus lankymasis ir priežiūra multidisciplininėje klinikoje pagerina ligonio priežiūrą bei gali pailginti išgyvenamumą. Šiuo metu vienintelis aprobuotas vaistas ŠAS gydyti yra riluzolis. Tai glutamato antagonistas, veikiantis raminamai, neurolepsiškai, antidepresiškai ir psichostimuliuojamai. Be to (panašiai kaip benzodiazepinai), turi antikonvulsinių savybių. Jis neveikia širdies ritmo ir arterinio kraujospūdžio. Riluzolis gerai toleruojamas. Galimi nepageidaujami reiškiniai: astenija, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas, mieguistumas, parestezijos. Sumažinus dozę, jie paprastai išnyksta per 1–2 savaites, paskui dozę vėl galima padidinti. Pasitaiko laikinų kepenų fermentų pokyčių. Vartojant riluzolį, patariama periodiškai tirti kepenų funkciją. Jo skiriama po 50 mg 2 kartus per parą nevalgius. Atliktų tyrimų duomenimis, ligonių gyvenimas pailgėja: 1–3 mėn. – 18 %, 3–6mėn.–4%,6–9mėn.–11%,9–12mėn. –17%,12–15mėn.–18%,15–18mėn.–8%. Siūloma pradėti gydyti kuo anksčiau. Klinikinių tyrimų metu nustatytas teigiamas neurotrofinių augimo faktorių (IGF-1) gydomasis efektas, bet šie preparatai dar nevartojami klinikinėje praktikoje. Tiriamas N-acetilcistei- no bei daugelio kitų preparatų poveikis. Simptominio gydymo tikslas yra pagerinti pacientų ir juos slaugančių žmonių gyvenimo kokybę. Padidėjusiam seilėtekiui gydyti skiriamas amitriptilinas, klampaus bronchų sekreto skystinimui skiriama mukolitikų (N-acetilcisteino). Raumenų spastiškumą mažina antispazminiai preparatai (baklofenas, tizanidinas). Esant reikalui gydoma depresija, nerimas, nemiga. Skausmas gydomas pagal patvirtintas skausmo pakopų gydymo rekomendacijas. Kvėpavimo nepakankamumas ŠAS sergantiems pacientams atsiranda dėl kvėpavimo raumenų ir bulbarinės sistemos silpnumo, be to jį sunkina aspiracija ir bronchopneumonija. Turi būti reguliariai vertinama gyvybinė plaučių talpa bei kiti kvėpavimo nepakankamumui būdingi simptomai. Jiems atsiradus, tiek su pacientu, tiek su slaugytojais turi būti aptartos visos gydymo galimybės, kad būtų galima iš anksto planuoti veiksmus. Neinvazinė teigiamo slėgio ventiliacija yra priimtinas pradinis gy- dymo metodas. Paprastai iš pradžių ji naudo- jama protarpiais naktį, kad sumažinti naktinės hipoventiliacijos simptomus, o vėliau ir dieną. Ji neprailgina išgyvenamumo, bet pagerina paciento gyvenimo kokybę. Vėliau gali būti taikoma invazinė mechaninė ventiliaciją per tracheostomą, kuri gali prailginti išgyvenamumą daugeliu mėnesių, tačiau ji apriboja paciento bendravimą, galima tik medicinos priežiūros įstaigose, daro neigiamą poveikį slaugantiems artimiesiems, todėl turi būti pradėta tik aptarus visus „už“ ir „prieš“ su pacientu ir slaugytojais. Dėl bulbarinės disfunkcijos ir rijimo sutrikimo reikia reguliariai įvertinti mitybos būklę. Svarbi dietologo konsultacija bei logopedo patarimai apie rijimo metodikas. Perkutaninė endoskopinė gastrostomija yra standartinė procedūra sergant ŠAS ir turėtų būti atliekama, jei netenkama daugiau nei 10 % svorio. Progresuojanti dizartrija sukelia bendravimo sunkumus, todėl turėtų būti naudojamos bendravimą lengvinančios alternatyvios sistemos.

Prognozė. Klinikinių tyrimų duomenimis, 50 % ligonių miršta po 2,5 metų, o 5 metus išgyvena tik 28 %. Susirgus jaunesnio amžiaus (iki 50 metų), prognozė geresnė: 10–16 % ligonių išgyvena ilgiau kaip 10 metų. Bulbarine ŠAS forma sergantys asmenys retai išgyvena 5 metus. Ji greičiau progresuoja moterims negu vyrams.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.