Pasiutligė (A 82)

Apibrėžimas. Ūminė virusinė mirtina centrinės nervų sistemos liga (encefalomielitas), kuria užsikrečiama pasiutusiam gyvuliui įkandus arba apseilėjus sužeistą odą.

Istoriniai faktai.  Pasiutligė yra viena iš seniausiai žinomų ligų. Pirmą kartą ją aprašė Demokritas 500 m. pr. Kr. Ligos istoriniai aprašymai turėjo įtakos šiuolaikinės mikrobiologijos terminams. Pavyzdžiui, lotyniškas žodis virus reiškia „nuodus“. Šiuo žodžiu romėnai pavadino pasiutusio šuns seiles. Graikai ligą vadino lyssa, t. y. „pamišimu“. Lotyniškas ligos pavadinimas rabies buvo pasiskolintas iš senosios sanskrito kalbos žodžio rabhas – smurtauti, elgtis agresyviai. C. Celsas, aprašydamas pasiutligės klinikinį atvejį 1–ajame šimtmetyje po Kr., pirmą kartą pavartojo terminą hydrofobia. L. Pasteras 1885 m. pirmą kartą pavartojo fiksuoto viruso vakciną sukandžioto 9 metų berniuko profilaktikai po ekspozicijos praėjus 60 valandų nuo pasiutusio šuns dauginių įkandimų. Šis berniukas pasiutlige nesusirgo. 1903 m. įrodyta virusinė ligos etiologija. Tais pačiais metais A. Negris aprašė specifinius pasiutligės kūnelius nuo pasiutligės žuvusių gyvūnų smegenyse.

Epidemiologija.  Pasiutligė yra viena iš labiausiai paplitusių zoonozių. Jos rezervuarą gamtoje sudaro plėšrieji šunų šeimos žvėrys. Serga naminiai gyvūnai (šunys, katės), taip pat laukiniai žvėrys: lapės, vilkai, mangutai, šeškai, skunkai, meškėnai, šikšnosparniai. Virusas plinta su seilėmis per įkandimus. Liga yra endeminė daugelyje pasaulio šalių, išskyrus Antarktidą, Okeaniją, Japoniją, Australiją, Naująją Zelandiją, Britų salas, Švediją. Aktyviausi užkrato platintojai yra šunys, lapės bei vilkai, kurie apkandžioja kitus gyvulius ir žmones. Nuo ligonio praktiškai niekada neužsikrečiama. Žmonių sergamumas priklauso nuo naminių gyvūnų, ypač šunų, sergamumo. Kadangi dabar naminiai gyvūnai vakcinuojami, jų sergamumas yra gerokai sumažėjęs, o laukinių žvėrių – didelis. Ligos profilaktika po ekspozicijos imunizuojant yra labai efektyvi, tačiau PSO kasmet užregistruoja per 50 000 žmonių pasiutligės atve- jų. Tai ekonomiškai besivystančių ir skurdžių šalių liga, ypač paplitusi Indijoje, Bangladeše, Kinijoje ir kt. Dažniau serga vyrai ir asmenys iki 30 metų. Pagrindinis viruso perdavimo būdas – gyvūnų įkandimai, bet yra aprašyti 8 ragenos trans- plantatų recipientų pasiutligės atvejai. Galima užsikrėsti oro lašeliniu būdu urvuose, kur daug šikšnosparnių, taip pat virusologijos laboratorijose. Vis didėja šikšnosparnių, kaip infekcijos šaltinio, reikšmė: JAV nuo 1980 m. užregistruoti 25 žmonių ligos atvejai, 12 iš jų – įkandus šikšnosparniams. Lietuvoje 2000 m. buvo užregistruoti 850 gyvūnų pasiutligės atvejų, o 2001 m. – 679 at- vejai. Daugiausia pasiutlige sirgusių gyvūnų užfiksuojama Ignalinos, Lazdijų, Pakruojo ir Šilutės rajonuose. Lietuvoje 1944–1953 m. užregistruoti 56 žmonių pasiutligės atvejai, 1955–1974 m. – 6 atvejai, 1975–1984 m. – tik 1 atvejis (nustatytas 1979 m.), 1992 m. – 2 at- vejai, o 1993 m., 1997 m. ir 2000, 2004 ir 2007 m. – po 1 atvejį.

Etiologija ir patogenezė.  Ligos sukėlėjas yra pasiutligės virusas, priklausantis Rhabdoviridae šeimai ir Lyssavirus genčiai. Tai 75–200 nm skersmens kulkos formos neurotropinis ribonukleorūgšties (RNR) virusas. Virioną sudaro šerdis iš ribonukleoproteinų (nukleokapsidė) ir išorinis dviejų sluoksnių lipidų dangalas, kurio paviršiuje yra 10 nm ilgio glikoproteino spyglių. Pasiutligės viruso genomo nukleotidų sekų tyrimas atskleidė, kad yra penki antigeniškai skirtingi gyvulių pasiutligės virusai, cirkuliuojantys skirtingų šeimininkų organizmuose ir turintys apibrėžtą geografinę teritoriją (Wiktor, 1978). Virusas nesugeba daugintis aplinkoje. Yra žinomas „laukinis“ virusas, cirkuliuojantis gamtoje, ir fiksuotas (laboratorinis) virusas, naudojamas vakcinoms gaminti. Fiksuotas virusas gaunamas po ilgalaikio „laukinio“ viruso buvimo audinių kultūroje. Fiksuotų virusų neišsiskiria su seilėmis, jie yra praradę neurotrofines savybes. Virusas atsparus žemai temperatūrai, fenoliui, gali gyvuoti 4 °C temperatūroje keletą dienų, 20 °C – keletą savaičių ar mėnesių, o –70 °C – ilgiau kaip metus. Jis jautrus rūgštims, šarmams, formalinui, saulės spinduliams, etanoliui, išdžiūvimui, aukštai temperatūrai. Viri- namas 100 °C temperatūroje virusas inaktyvinamas per 2 minutes. Pasiutligė yra vienintelė infekcinė liga, kuria susirgus žinomas viruso patekimo į organizmą laikas ir lokalizacija. Inkubacijos periodu virusų dauginasi įkandimo vietos raumenyse. Manoma, kad inkubacijos periodu susidaro pakankamai didelė viruso koncentracija ir tada virusas gali plisti per periferinę nervų sistemą į CNS. Tokios ekstraneurinės viruso replikacijos fazės būtinumas iš dalies gali paaiškinti, kodėl pasiutligei būdingas ilgas ir įvairios trukmės inkubacijos periodas. Patekęs į organizmą, virusas, kaip ir gyvačių nuodai, jungiasi su acetilcholino receptoriais. Vėliau virusas plinta periferinių nervų motoriniais ir sensoriniais aksonais, kol pasiekia nugaros smegenų priekinius bei užpakalinius ragus, kur intensyviai dauginasi. Toliau jis plinta į galvos smegenis, kur ypač pažeidžia smegenėlių branduolius ir Purkinjė ląsteles, smegenų kamieną, smegenų žievės neuronus, hipokampą. Virusui patekus į nugaros ar galvos smegenis, infekcijos generalizacijos sustabdyti nebeįmanoma. Smegenyse pasidauginęs virusas vėl per periferinių nervų aksonus 3 mm per valandą greičiu nukeliauja į seilių liaukas. Šioje ligos stadijoje organizmas jau gamina specifinius antikūnus. Deja, jų susidaro per vėlai ir neapsaugo nuo mirties. Pasiutligės virusų nustatoma tonzilėse, nosies ertmės liaukose ir ragenos epitelio ląstelėse. Viremijos nebūna, viruso neaptinkama kraujyje ar kraujo ląstelėse. Užsikrėtus oro lašeliniu būdu (urvuose ar virusologijos laboratorijose), virusas per nosies uoslės receptorius patenka į uoslės nervus, ten replikuojasi ir išplinta į CNS.

Patologija.  Neurologiniai simptomai yra dramatiški, ypač galutinėje ligos stadijoje, bet morfologiniai CNS pokyčiai nestiprūs: vidutinio intensyvumo smegenų edema, smegenų dangalų pilnakraujystė, perivaskuliniai infiltratai. Pagrindinis patologinis sindromas – virusinis encefalomielitas. Mikroskopuojant hipokampo pjūvio neuronus, smegenėlių pjūvio Purkinjė ląsteles, matoma patognomoninių pasiutligei eozinofilinių apvalių arba ovalių neuronų citoplazmos intarpų, vadinamųjų Negri kūnelių. Tai virusas neuronuose. Šių eozinofilinių intarpų centre dažnai matoma bazofilinė granulė. Negri kūnelių nustatoma 90 % pasiutligės ligonių ir jie labai svarbūs diagnozuojant gyvūnų pasiutligę.

Klinika.  Inkubacijos periodas trunka labai įvairiai, tačiau 75 % atvejų sudaro nuo 30 iki 90 dienų. Tik 1 % ligonių inkubacijos periodas trunka ilgiau kaip 1 metus. Trumpiausias inkubacijos periodas – 9 dienos, ilgiausias – 7 metai. Inkubacijos trukmė priklauso nuo įkandimo vietos ir įkandimo vietos inervacijos gausumo, nuo užkrato kiekio ir ligonio amžiaus. Įkandus į kaklą ar galvą, inkubacijos periodas gali sutrumpėti iki 2–3 savaičių. Jis taip pat trumpesnis vaikų ir ligonių, kuriems yra imunodeficitas. Aktyvi organizmo imunizacija po ekspozicijos nepailgina inkubacijos periodo. Prodromo periodas. Jo trukmė – 1–3 dienos, rečiau – iki 10 dienų. Būdingi nespecifiniai vietiniai ir sisteminiai klinikiniai simptomai: niežulys, parestezija, įkandimo vietos ar visos galūnės skausmas; silpnumas, nuovargis, subfebrili temperatūra, šaltkrėtis, galvos ir gerklės skausmas, raumenų skausmas; pilvo skausmas, šleikštulys, vėmimas, viduriavimas; baimė, apatija, depresija, nemiga, priapizmas. Liga primena ūminę respiracinę ligą, gastroenteritą ar psichikos ligą. Neurologinis (sujaudinimo) periodas. Jo trukmė – 2–7 dienos. Atsiranda CNS disfunkcijos simptomų. Ligonio psichikos būklė vis blogėja. Iš pradžių vyrauja psichomotorinio sujaudinimo sindromas: hiperaktyvumas, neramumas, keistas elgesys, haliucinacijos. Galimi trumpalaikiai ypač didelio agresyvumo periodai, kai ligonis blaškosi, draskosi, klykia, mėgina užpulti ar įkąsti. Psichomotorinį sujaudinimą gali išprovokuoti garsas, šviesa, fizinis kontaktas. Daugumai ligonių mėginant gerti, o vėliau vos pamačius vandenį ar išgirdus jo čiurlenimą (hidrofobija), prasideda gerklės ir ryklės raumenų spazmas. Stebimas inspiracinis dusulys, veido cianozė, „dūsavimai“ (ilgas įkvėpimas, paskui – pauzė). Per priepuolį būna tachikardija, išsiplėtę vyzdžiai, egzoftalmas, tačiau sąmonė ir savikritiškas požiūris į savo būklę dažnai išlieka. Gali sustoti širdies veikla ir kvėpavimas. Spazmų priepuolį gali išprovokuoti lengvas vėjo pūstelėjimas, skersvėjis (aerofobija), stipri šviesa (fotofobija), triukšmas (akustofobija). Spazmams išnykus, prasideda psichomotorinis sujaudinimas. Šiuo ligos periodu taip pat galimi opistotonusas, hiperventiliacija, cholinerginiai simptomai (gausus seilėtekis, ašarojimas, midriazė, gausus prakaitavimas). Būdinga nevalinga erekcija ir ejakuliacija. Po 2–3 dienų psichomotorinio sujaudinimo gali pasireikšti ascendentinio paralyžiaus sindromas, panašus į Guillain-Barre sindromą: paraplegija, liežuvio ir veido raumenų paralyžius. 25 % ligonių neurologinės stadijos metu esti tik paralyžinis sindromas (dažniau po kontakto su šikšnosparniais). Komos stadijos trukmė – 0–14 dienų. Šios stadijos metu CNS disfunkcija sukelia generalizuotą paralyžių. Ligoniui, išgyvenusiam iki šios stadijos (2–10 dienų nuo ligos pradžios), galima prognozuoti letalinę baigtį per 7 dienas, dažniausiai įvykus kvėpavimo centro paralyžiui. Naudojant modernią intensyviąją terapiją, JAV vidutinė ligos trukmė siekia 25 dienas. Šiam ligos periodui būdinga apatija, salivacija, temperatūra iki 42 °C, tachikardija, hipotonija, širdies aritmija, pneumotoraksas, intravaskulinė trombozė, antrinės infekcijos. Yra aprašyti tik 4 pasveikimo nuo pasiutligės atvejai. Nors buvo taikyta aktyvi imunizacija po ekspozicijos, pasireiškė ligos klinika, tačiau ligoniai pasveiko, o dviem iš jų liko neurologinės ligos liekamųjų reiškinių.

Diagnostika.  Dažniausiai žmonių pasiutligė diagnozuojama vadovaujantis epidemiologiniais (gyvūno įkandimas prieš 1–3 mėnesius) ir klinikiniais (niežulys ir įkandimo vietos skausmas, vėliau pasireiškianti hidrofobija ir aerofobija, sutrikęs kvėpavimas, t. y. „dūsavimai“, disfagija, hipersalivacija, haliucinacijos, kliedėjimas, agresyvumas) duomenimis. Negalima atmesti pasiutligės, kai yra tipiška klinika, bet nėra duomenų apie įkandimą. Pasiutligei būdinga leukocitozė, limfocitozė ir monocitozė. Likvoras būna visai nepakitęs arba nedideli jo pokyčiai primena virusinį meningoencefalitą. Prodromo periodu pasiutligė skirtina nuo ūminės respiracinės ligos, gastroenterito, psichikos ligos. Neurologinių simptomų periodu būtina skirti nuo stabligės, alkoholinės psichozės, poliomielito, isterijos, Guillain-Barre sindromo, herpinio, arbovirusinio encefalito, povakcininio encefalomielito, rabiofobijos ir kt.

Laboratorinė diagnostika.  Laboratorinei diagnostikai priskirtini tolesni tyrimai.

• Pasiutligės viruso antigeno nustatymas tiesioginiu fluorescuojančių monokloninių antikūnų metodu, mikroskopuojant gyvūno ar žmogaus smegenų pomirtinius tepinėlius imunofluorescencijos mikroskopu. Dažniausiai naudojama greitajai diagnostikai.

• Biologinis mėginys – laboratorinių pelių smegenų užkrėtimas tiriamąja medžiaga (pelės stebimos iki 45 dienų po procedūros).

• Viruso izoliavimas iš pasiutligės virusu užkrėstų ląstelių kultūros. Iš ląstelių kultūros izoliuotas virusas vėliau identifikuojamas atliekant tiesioginės imunofluorescencijos testą. Tai greitas ir patikimas metodas. Šiuo metodu 2007 m. buvo patvirtintas susirgimas VŠĮ Respublikinėje tuberkuliozės ir infekcinių ligų universitetinėje ligoninėje.

• Gyvūnų smegenų nefiksuotų dažytų tepinėlių tyrimas mikroskopu Negri kūneliams (eozinofiliniams neurono citoplazmos intarpams) nustatyti.

• Viruso RNR nustatymas PGR metodu retai naudojamas, nes brangus ir yra pavojus užsikrėsti pasiutlige atliekant reakciją. Pasiutligės virusų gali būti nustatoma seilėse, smegenų audiniuose, likvore, šlapime ir kvėpavimo takų sekrete.

Gydymas.  Efektyvių specifinio gydymo priemonių nėra. Taikomas simptominis gydymas. Kai yra neurologinė ligos stadija, gydoma intensyviosios terapijos (reanimacijos) skyriuje. Labai svarbu ligonį tinkamai izoliuoti. Medicinos personalas, kad neužsikrėstų per ligonio išskyras (seiles, likvorą, ašaras ir šlapimą), privalo naudoti efektyvias universalios apsaugos priemones. Ligoniai saugomi nuo stiprios šviesos ir triukšmo. Baimės ir skausmo kontrolei skiriama narkotinių analgetikų ir raminamųjų, raumenų spazmų priepuoliams malšinti – injekcinių vaistų nuo traukulių. Intraveninė ar intratekalinė terapija ribavirinu neefektyvi. Ligoniui skyrus vakciną arba specifinį imunoglobuliną, liga gali progresuoti. Yra duomenų, kad didelės žmogaus rekombinacinio alfa interferono dozės gali stabdyti ligos progresavimą.

Epideminė priežiūra ir kontrolė (profilaktika).  Labai svarbu pašalinti infekcijos perdavimo veiksnius. Vakcinuojant naminius gyvūnus, sudaroma buferinė zona tarp žmogaus ir laukinių plėšrūnų. Šunys ir katės turi būti skiepijami nuo 3 mėn. amžiaus. Veterinarijos specialistai kasmet šalyje profilaktiškai paskiepija apie 180 000 šunų, kačių ir naminių gyvulių. Lapių ir mangutų (usūrinių šunų) sergamumas padidėja sezoniškai rudenį ir periodiškai kas 2–3 metai. Laukinių gyvūnų vakcinacijai vartojama gyva oralinė vakcina jaukų pavidalu. Taip pat būtina mažinti laukinių gyvūnų, platinančių pasiutligę (lapių, mangutų), skaičių. Kasmet į šalies medikus kreipiasi apie 8 000 gyvūnų apkandžiotų žmonių. Skiepų kursas skiriamas apie 50 % besikreipiančių asmenų.

Profilaktika po ekspozicijos.  Pirminis žaizdos sutvarkymas. Svarbu kuo skubiau ir tinkamai sutvarkyti žaizdą: gausiai praplauti tekančiu vandeniu su muilu ar detergentu, paskui dezinfekuoti 70° etilo alkoholiu arba jodo tinktūra. Greitoji imunoprofilaktika (imunizacija po kontakto). Ar skirti imunizaciją po kontakto, sprendžiama įvykio vietoje, atsižvelgiant į įkandimo pobūdį, gyvūno rūšį, gyvūno būklę ir elgesį, pasiutligės paplitimą konkrečioje teritorijoje. Jei yra nors menkiausia galimybė užsikrėsti pasiutlige, ši imunoprofilaktika pradedama nedelsiant. Anksčiau nuo pasiutligės neskiepytų asmenų imunizacija. Skiriama žmogaus diploidinių ląstelių inaktyvintos vakcinos injekcijomis į raumenis (m. deltoideus) po 0,5 ml (2,5 TV antigeninė dozė). Imunizacijos kursas – 5 dozės: D0; D3; D7, D14; D28 (D – diena, skaičius – kelinta diena). Asmenims, stipriai apkandžiotiems epizootinėse teritorijose, taip pat tiems, kurių žaizdos gilios ar arti CNS, kurie kreipiasi pavėluotai ar kurių imuninė būklė sutrikusi, pirmąją dieną (D0) galima skirti 2 vakcinos dozes. Visų III kategorijai priskiriamų kontaktų atvejais pirmąją dieną (D0) būtina ir pasyvioji imunizacija specifiniu imunoglobulinu nuo pasiutligės:

• žmogaus imunoglobulino (Imogam Rabies) dozė – 20 TV/kg, vienoje 2 ml ampulėje yra 300 TV;

• heterogeninio (arklio) imunoglobulino (Pasteur antirabies serum) dozė – 40 TV/kg, vienoje 5 ml ampulėje yra 100 TV.

Rekomenduojama didesnę imunoglobulino dalį sušvirkšti aplink žaizdą, o kitą dalį – į raumenis (m. gluteus). Draudžiama imunoglobuliną ir vakciną maišyti tame pačiame švirkšte ir švirkšti į tą pačią kūno vietą. Anksčiau nuo pasiutligės skiepytų asmenų imunizacija. Asmeniui, skiepytam mažiau kaip prieš 5 metus, užtenka 2 vakcinos dozių: D0; D3, skiepytam daugiau kaip prieš 5 metus arba gavusiam ne visą kursą, skirti 5 vakcinos dozes. Būtina įkandusio naminio gyvūno (šuns, katės) 10 dienų veterinaro priežiūra. Šuniui ligos klinika išryškėja per 5–7 dienas. Laukinį gyvūną reikėtų sugauti, jei tai įmanoma, užmušti ir galvos smegenis siųsti tirti į veterinarijos laboratoriją. Per 24 val. gaunamas gyvūno smegenų tyrimo rezultatas tiesioginės imunofluorescencijos metodu (kai ieškoma pasiutligės viruso antigeno gyvūno smegenų neuronuose). Jei po 10 dienų priežiūros šuo arba katė nesuserga arba gaunamas neigiamas užmušto gyvūno laboratorinio tyrimo rezultatas, vakcinacija nutraukiama po 3-ios dozės. Jei gyvūno nerandama, visuomet atliekamas visas vakcinacijos kursas.

Profilaktika prieš ekspoziciją.  Pasiutligės profilaktika prieš galimą kontaktą rekomenduojama laboratorijų darbuotojams, kontaktuojantiems su pasiutligės virusu, veterinarams, dresuotojams, medžiotojams, skerdyklų darbuotojams, asmenims, išvykstantiems į šunų pasiutligės endeminius rajonus ar šalis. Jiems 3 dozių skiepijimo kursas turi būti užbaigtas likus ne mažiau kaip 30 dienų iki galimo kontakto. Imunizacijos prieš kontaktą kursas: 3 dozės (D0; D7; D28). Po 3 dozių susidaręs imunitetas išlieka ne trumpiau kaip 2 metus. Vėliau patartina nustatinėti antikūnų titrą kas 6 mėnesiai. Jei antikūnų titras mažesnis kaip 0,5 TV/ml, skiriama sustiprinamoji dozė.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.