Plaučių limfangiolejomiomatozė

Apibrėžimas. Plaučių limfangiolejomiomatozė – patologinė būklė, kuriai būdinga difuzinė plaučių infiltracija neoplazinėmis lygiųjų raumenų fenotipo ląstelėmis, sukeliančiomis smulkiųjų kvėpavimo takų obstrukciją, cistų susidarymą ir progresuojantį plaučių funkcijos pažeidimą. Plaučių limfangiolejomiomatozė gali būti atskira liga ar sudėtinė tuberalinės sklerozės komplekso (autosominiu dominantiniu būdu paveldimos ligos) dalis. Kai kurie autoriai mano, kad plaučių limfangiolejomiomatozė yra izoliuota tuberalinės sklerozės komplekso forma. Tikslus sergamumas plaučių limfangiolejomiomatoze nežinomas. Serga beveik tik moterys laikotarpiu nuo pirmųjų mėnesinių iki menopauzės. Manoma, kad su tuberaline skleroze nesusijusia plaučių limfangiolejomiomatozė serga nuo 2 iki 5 moterų iš 1 mln.

Patologiniai morfologiniai pokyčiai. Plaučių limfangiolejomiomatozei būdingi difuziniai lygiųjų raumenų tipo ląstelių židiniai plaučių parenchimoje, kvėpavimo takuose, limfagyslėse ir kraujagyslėse, dauginės plonasienės cistos plaučių parenchimoje. Cistas sudaro hiperplazavę II tipo alveolocitai. Aptinkama dviejų rūšių aktinui teigiamų ląstelių – smulkių verpstės formos ir kubo formos. Kubo formos ląstelės reaguoja dažomos HMB-45 monoklonu. Verpstės formos ląstelėse būna aktyvios renino ir angiotenzino sistemos komponentų.

Etiologija. Manoma, kad ligos priežastis yra tuberalinės sklerozės komplekso genų mutacija. Sergant plaučių limfangiolejomiomatoze aptinkama antrojo tuberalinės sklerozės komplekso geno (TSC2) mutacija. Kai yra tuberalinės sklerozės kompleksas, o plaučių limfangiolejomiomatozė – jo sudedamoji dalis, gali būti aptinkama pirmojo (TSC1) ir (ar) antrojo tuberalinės sklerozės komplekso geno (TSC2) mutacija. Kai yra izoliuota plaučių limfangiolejomiomatozė, TSC2 geno mutacija būna tik patologiniuose audiniuose.

Patogenezė. Tiksli ligos patogenezė nežinoma. TSC1 ir TSC2 genai reguliuoja ląstelių dydį, augimą, proliferaciją, gyvavimo trukmę, taip pat angiogenezę ir limfangiogenezę. Manoma, kad jų mutacija lemia lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją ir kad šios ląstelės į plaučius patenka (metastazuoja) iš kitur (šaltinis kol kas nežinomas). Šių ląstelių proliferaciją, migraciją ir apoptozę reguliuoja renino ir angiotenzino sistema. Lygiųjų raumenų ląstelės užkemša bronchiolių spindžius, sukelia oro spąstus, susidaro cistų. Venulių obstrukcija sukelia hemosiderozę. 

Klinikiniai simptomai. Būdingiausias plaučių limfangiolejomiomatozės klinikinis simptomas – pamažu progresuojantis dusulys. Dažniausiai klinikiniai simptomai ir objektyvaus tyrimo duomenys yra nespecifiniai. Paprastai praeina keleri metai nuo ligos pradžios iki diagnozės nustatymo. Pirmą kartą liga taip pat gali pasireikšti pneumotoraksu ir chilotoraksu ar kitų organų pažeidimu – inkstų angiomiolipoma, chilioziniu ascitu, padidėjusiais pilvo limfmazgiais ir limfos prisipildžiusiomis cistomis, odos ir centrinės nervų sistemos pažeidimu, rečiau – širdies rabdomioma, kaulų cistomis, skrandžio bei žarnų polipais ir kt.

Tyrimo metodai.

Krūtinės ląstos rentgeninis tyrimas. Ligos pradžioje krūtinės ląstos rentgenogramose patologinių pokyčių neaptinkama. Vėliau gali būti matoma cistinių ir fibrozinių pokyčių, plaučių išsipūtimas. Kitus požymius lemia komplikacijos – chilotoraksas (matoma skysčio pleuros ertmėje) ar pneumotoraksas (matoma oro pleuros ertmėje).

Kompiuterinė plaučių tomografija. Kompiuterinė plaučių tomografija yra ypač svarbus metodas plaučių limfangiolejomiomatozei diagnozuoti. Ligos pradžioje yra pavienių plonasienių cistų, esant nepažeistiems plaučiams. Vėlesnėje ligos stadijoje matomas difuzinis visų plaučių pažeidimas – dauginės plonasienės gana simetriškos cistos. Kompiuterinė tomografija labai svarbus kitų organų pažeidimo (inkstų angiomiolipomų, pilvo limfadenopatijos ir kt.) diagnostikos metodas.
Bronchoskopija. Bronchoskopiuojant patologinių pokyčių nematoma. Bronchoskopinės plaučių biopsijos diagnostinė vertė nedidelė. Ji galėtų būti tikslinga ankstyvoje stadijoje. Vėlesnėje ligos stadijoje jos rezultatai dažniausiai nepakankamai informatyvūs, o komplikacijų rizika – labai didelė.
Plaučių funkcijos tyrimas. Ankstyviausias pažeidimas – obstrukcinis ventiliacinės plaučių funkcijos sutrikimas (gali būti visiškai ar iš dalies grįžtamas ligos pradžioje), padidėjęs liekamasis tūris, oro spąstai ir sumažėjusi dujų difuzija plaučiuose. Taip pat sumažėjęs fizinis pajėgumas.
Kraujo tyrimas. Klinikinis kraujo tyrimas dažniausiai būna normalus. Tiriant kraujo dujas, nustatoma hipoksemija. Manoma, kad diagnostikai galėtų padėti aptiktas kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF-D). Kraujo serumo VEGF-D koncentracija, didesnė nei 800 pg/ ml, yra būdinga limfangiolejomiomatozei, tačiau normali koncentracija ligos nepaneigia.

Diagnostika. Ankstyva plaučių limfangiolejomiomatozės diagnostika labai sunki, nes pirmuosius kelerius metus nuo ligos pradžios klinikiniai simptomai nespecifiniai, o remiantis obstrukciniu ventiliacinės plaučių funkcijos sutrikimu, klaidingai diagnozuojama bronchinė astma ar lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL). Todėl visoms moterims, kurioms yra netipinė bronchinės astmos ar LOPL eiga, būtina atlikti kompiuterinę plaučių tomografiją. Ankstyvoje ligos stadijoje plaučių limfangiolejomiomatozė diagnozuojama remiantis ligai būdingais kompiuterinės tomografijos požymiais (dauginės plonasienės cistos, kai plaučiai yra nepažeisti) ir plaučių biopsinės ar operacinės medžiagos histologiniu tyrimu arba būdingais klinikiniais simptomais (recidyvinis spontaninis pneumotoraksas arba chilotoraksas), arba tipišku kito organo pažeidimu (dažniausiai nustatoma inkstų angiomiolipoma). Vėlesnėje ligos stadijoje diagnozė patvirtinama remiantis būdingu kompiuterinės plaučių tomografijos vaizdu (dauginės plonasienės visų plaučių cistos). Pagal 2010 m. Europos pulmonologų draugijos diagnostikos kriterijus, plaučių limfangiolejomiomatozė skirstoma į patvirtintą, tikėtiną ir galimą. Diagnozė patvirtinama remiantis ligai būdingais kompiuterinės tomografijos požymiais (dauginės plonasienės cistos) ir plaučių biopsinės ar operacinės medžiagos histologiniu tyrimu. Jei plaučių audinio histologinis tyrimas neatliktas ar negalimas, liga diagnozuojama remiantis būdingais kompiuterinės tomografijos požymiais ir esant bent vienam iš šių radinių: inkstų angiomiolipomai; limfangiolejomiomai arba limfmazgių pažeidimui; chilotoraksui arba chilioziniam ascitui; tuberalinei sklerozei. Limfangiolejomiomatozė tikėtina, kai matomi ligai būdingai požymiai kompiuterinėje tomografijoje ir yra būdingi klinikiniai požymiai (spontaninis pneumotoraksas ir (ar) pakitę plaučių funkcijos tyrimo rezultatai), taip pat kai kompiuteriniu tomografu aptinkamos pavienės cistos plaučiuose ir yra inkstų angiomiolipoma arba chilotoraksas, chiliozinis ascitas. Limfangiolejomiomatozė galima kai kompiuterinėje tomografijoje matomi plaučių cistiniai pokyčiai. Naudojant Europos pulmonologų draugijos kriterijus ir kraujo serumo didesnės nei 800 pg/ ml VEGF-D koncentracijos kriterijų diagnozuojant limfangiolejomiomatozę, pavyksta gerokai (iki 20 proc.) sumažinti plaučių audinio histologinio tyrimo poreikį.
Gydymas. Etiologinio ir patogenezinio plaučių limfangiolejomiomatozės gydymo kol kas nėra. mTOR inhibitorius – sirolimas, gali būti skiriamas atidžiai atrinktiems ligoniams, kuriems sparčiai blogėja plaučių funkcijos rodikliai, įvertinus vaisto naudos ir rizikos santykį. Jei po 3 mėnesių gydymo plaučių funkcijos rodikliai nepagerėja, tai gydymas sirolimu turėtų būti nutrauktas. Gydoma simptomiškai. Skiriama deguonies, bronchus plečiančių vaistų. Jei pneumotoraksas kartojasi, gali būti atliekama pleurodezė (rekomenduojama ne talku, o mechanine abrazija) ar pleurektomija. Kai kurie autoriai rekomenduoja jau pirmąjį sponta- ninį pneumotoraksą gydyti chirurginiu būdu, nes dažni recidyvai. Esant chilotoraksui, rekomenduojama dieta be riebalų. Sunkiu atveju – krūtininio limfinio latako (ductus thoracicus) perrišimas. Indikuojama vieno ar abiejų plaučių transplantacija. Aprašoma ligos recidyvų transplantuotuose plaučiuose.

Prognozė. Liga nuolat progresuoja. Duomenys apie ligonių, sergančių plaučių limfangiolejomiomatoze, gyvenimo trukmę skirtingi. Įvairių autorių duomenimis, 10 metų išgyvena nuo 38 proc. iki 79 proc. ligonių. Prognozė geresnė, kai liga pasireiškia pneumotoraksu ar po menopauzės.   

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.