Neurotoksoplazmozė (B 58.2†, G 05.2*)

Apibrėžimas. Oportunistinė parazitozė, kurią sukelia pirmuonio T. gondii reaktyvacija organizme, kai imunitetas yra nuslopintas. Pirmuonis T. gondii, pirmą kartą aprašytas 1908 m., daugelį metų buvo parazitologijos mįslė. Iki ŽIV epidemijos eros T. gondii buvo laikomas vienu limfadenopatijos, chorioretinito, įgimtos infekcijos ir lokalizuotos arba diseminuotos ligos sukėlėju žmogui, kurio imuninė sistema nusilpusi. Būtent ŽIV infekcija, kurios apie 50 % visų dokumentuotų atvejų sudaro T. gondii sukelti CNS pažeidimai, atskleidė toksoplazmos ir toksoplazmozės aktualumą.

Epidemiologija.  Pirminė toksoplazminė infekcija simptomais paprastai nepasireiškia ir pasitaiko gerokai dažniau negu toksoplazmozė. T. gondii yra užsikrėtę apie 2 milijardai Žemės gyventojų, tačiau ūmine toksoplazmoze serga tik apie 1 % žmonių. Vos 10–20 % seropozityvių asmenų reikia nuodugniai ištirti. T. gondii parazitas, gerai adaptavęsis šeimininko organizme, retai jį sunaikina. Tuo irgi būtų galima paaiškinti platų parazito geografinį paplitimą ir didelį seropozityvių žmonių skaičių. Kai kuriose vietovėse, pvz., Gvatemaloje, net 94 % gyventojų užsikrėtę T. gondii parazitais. Daug (70–95 %) užsikrėtusių esti Prancūzijos ir Vokietijos gyventojų. Lietuvoje atliktų tyrimų duomenimis, 40,3–57,7 % ištirtų asmenų yra užsikrėtę šiuo parazitu. Taigi tokiems seropozityviems asmenims, dar užsikrėtusiems ŽIV, padidėja T. gondii latentinės infekcijos reaktyvacijos rizika. Literatūros duomenimis, apie 25–50 % T. gondii seropozityvių ŽIV ligonių suserga gyvybei grėsmingu toksoplazminiu meningoencefalitu, nuo kurio miršta trečdalis ligonių. T. gondii oocistomis ir cistomis žmogus užsikrečia keliais būdais: sąveikaudamas su oocistomis užteršta aplinka arba valgydamas blogai termiškai apdorotą mėsą. Kliniškai labai svarbus ir motinos, kuriai yra pirminė ūminė toksoplazmozė, transplacentinis infekcijos perdavimas vaisiui bei donoro infekcijos perdavimas recipientui po transplantacijos. Pagrindinis T. gondii infekcijos perdavimo veiksnys yra įprotis valgyti žalią arba nepakankamai pavirtą mėsą. Katės yra tik galutiniai infekcijos šeimininkai, galintys oocistomis teršti aplinką, jų vaidmuo tiesiogiai užkrečiant žmones yra tik antraeilis. Pagrindinis T. gondii infekcijos rezervuaras yra mėsiniai gyvuliai: kiaulės, avys, ožkos, arkliai.

Etiologija ir patogenezė.  Patekę į organizmą, parazitai išsilaisvina iš cistos ar oocistos, prasiskverbia per virškinimo trakto sienelę ir limfa bei krauju išplinta po visus organus ir audinius. Sukėlėjas T. gondii yra viduląstelinis parazitas. Jo biologinės raidos ciklą sudaro trys formos: tachizoitas, bradizoitas (cista) ir sporozoitas (oocista). Tachizoitai ūminėje arba aktyvioje ligos stadijoje gali pažeisti visas žinduolių, taip pat žmogaus ląsteles, išskyrus branduolių neturinčius eritrocitus. Proliferuojantys tachizoitai audiniuose sudaro nekrozės židinius iš žuvusių ląstelių, o aplink pasireiškia stipri uždegiminė reakcija. Ūminio proceso baigtis ir pažeidimo pobūdis priklauso nuo humoralinio ir ląstelinio imuninio atsako. Jei organizmo imuninė sistema yra normali, parazitas pereina į lėtinę (latentinę) stadiją, kuriai būdinga tiktai bradizoitų persistavimas audininėse cistose. Pastarųjų susiformuoja smegenyse, kai yra ūminė infekcijos stadija, jose esantys parazitai išlieka latentinės stadijos. Cistose bradizoitai lieka gyvybingi netgi visą šeimininko gyvenimą ir nesukelia jokių ryškesnių klinikinių ir morfologinių pokyčių. Tokių cistų daugiausia būna skeleto ir širdies raumenyse bei smegenyse (35 %). Jos ir yra pagrindinis latentinės reaktyvintos infekcijos šaltinis, nors kartotinai ir nebuvo užsikrėsta. Pasireiškus šeimininko, kurio organizme esama sukėlėjų, imunodeficitinei būklei, kurios metu pažeidžiama T ląstelinė imuninė sistema (CD4 ląstelių < 100 mm3), galima toksoplazmozės reaktyvacija. Parazitai nekontroliuojamai (geometrine progresija) dauginasi, „plyšta“ aktyvios cistos ir sukelia kliniškai sunkiai valdomas antrines infekcijas, dažniausiai pasireiškiančias CNS pažeidimais. Griaučių ir širdies raumenys, smegenys yra pagrindiniai T. gondii infekcijos organai taikiniai. Juose randamos T. gondii cistos latentinėje stadijoje nesukelia akivaizdžių morfologinių pokyčių. Tik įvairios imunodeficitinės būklės, ypač kai CD4 <100 mm3, gali išprovokuoti gyvybei grėsmingą toksoplazmozės reaktyvaciją. Tai viena iš ŽIV infekuotųjų indikatorinių ligų ir grėsmingiausių parazitozių.  Prieinamiausi ir dažniausiai literatūroje aprašomi imunologiškai sveikų asmenų T. gondii sukelti morfologiniai pažeistų limfmazgių pokyčiai, nustatyti tiriant biopsinę medžiagą, ir imunosupresinių asmenų CNS pažeidimas tiriant autopsinę medžiagą. Ūminei infekcijos stadijai būdinga židininiai ar difuziniai meningoencefalitiniai morfologiniai pokyčiai su nekroze ir mikroglijiniais mazgeliais. Nekrozės plotai gali simuliuoti įvairius smegenų audinio tūrinius procesus. Viduląstelinių ir užląstelinių tachizoitų paprastai nustatoma nekrozės plotų periferijoje. Nekrozės plotų kalcifikacija būna stipresnė sergant įgimta neuroinfekcija, tačiau gali pasitaikyti ir suaugusiesiems. Literatūros duomenimis, 25–50 % ŽIV ligonių T. gondii sukelia CNS nekrozinius ir uždegiminius dauginius abscesus, cistinius darinius, tipiškai išsidėsčiusius smegenų pusrutuliuose bazinių ganglijų link. Neretai pažeidžiama kaktinė, momeninė ir pakaušinė smegenų skiltys.

Klinika.  Ūminės toksoplazmozės klinikiniai sindromai (limfadenopatija, chorioretinitas, mononukleozinis sindromas) normalios imuninės sistemos asmenims būna nestiprūs ir retai užsitęsia. Tuomet pirminė ūminė toksoplazmozė pereina į lėtinę stadiją, kurios metu bradizoitai gyvuoja audinių cistose, o pastarųjų yra tik raumenyse ir smegenyse. Įvairūs klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai parodė, kad dažniausiai audininių cistų nustatoma smegenyse. Jos latentinėje (lėtinėje) stadijoje nesukelia akivaizdžių klinikinių ar morfologinių pažeidimų. Todėl reaktyvintos T. gondii infekcijos metu ir vyrauja CNS pažeidimai, sudarantys apie 50 % visų dokumentuotų atvejų. Lėtinėje toksoplazmozės stadijoje simptomų dažniausiai nepasireiškia. Įvairių šalių mokslininkai toksoplazmozę vadina „lėta ir tylia“ arba latentine infekcija. Tik įvairios imunodeficitinės būklės, kurių metu pažeidžiama T ląstelinė imuninė sistema, gali išprovokuoti sunkią gyvybei grėsmingą toksoplazmozės reaktyvaciją. Pagrindinės rizikos grupės, kai dėl imunosupresijos pasireiškia ūminė antrinė T. gondii infekcija, yra ŽIV infekuotieji, asmenys po organų transplantacijos ir sergantys onkologinėmis ligomis. Be to, išskirtinę rizikos grupę sudaro vaisiai, kurių imuninė sistema nesusiformavusi, todėl T. gondii infekcija per motinos kraują intrauteriniu laikotarpiu užsikrečiama 5–100 % Įrodyta, kad transplacentinės infekcijos tikimybė didėjant nėštumui didėja, o vaisiaus pažeidimo rizika mažėja. Visi T. gondii infekuotų normalios imuninės sistemos asmenų klinikiniai sindromai būdingi ir imunodeficitinėms būklėms, tačiau pagrindinė toksoplazmozės klinikinė apraiška, būdinga esant imunodeficitui, yra antrinis ūminis toksoplazminis smegenų pažeidimas. Tokiems asmenims išsivysto difuzinė encefalopatija, meningoencefalitas ar dauginiai cerebriniai pažeidimai (uždegiminiai-nekroziniai abscesai, cistiniai dariniai), pasireiškiantys karščiavimu (30–40 % atvejų), galvos skausmu (56 % atvejų), pažinimo ir sąmonės sutrikimais, psichoze, traukuliais (33 % atvejų) ir per kelias dienas atsirandančiais židininiais neurologiniais simptomais (60 % atvejų): hemiparezėmis, afazija, ataksija, sutrikusia rega. Klinikiniai neurologiniai požymiai nėra specifiniai toksoplazminei infekcijai. T. gondii meningoencefalito pradžia nebūna staigi. Karščiavimas ir letargija bei galvos skausmas yra įprasti pirminiai neurologiniai simptomai. Laiku nepradėjus specifinio gydymo, toksoplazminis meningoencefalitas ŽIV užsikrėtusiam asmeniui dažniausiai baigiasi mirtimi. T. gondii difuzinis encefalitas nėra labai dažnas, bet visada baigiasi mirtimi.

Diagnostika.  Neinvaziniai diagnostikos metodai, paremti specifinių antikūnų (AK) arba T. gondii genų nustatymu, yra jautrūs ir specifiniai, tačiau neurotoksoplazmozei patvirtinti serologiniai metodai nėra diagnostiniai. Svarbu pažymėti, kad 1–3 % tokių ligonių kraujo serume specifinių antikūnų nuo toksoplazmozės (IgG AK) titrai būna labai maži arba gaunami klaidingai neigiami AK rezultatai, o IgM klasės AK beveik neaptinkama. Diagnostikai svarbesnis intratekalinių antikūnų nustatymas, tačiau ne kiekvienam ligoniui galima saugiai atlikti juosmeninę punkciją. Jei asmuo yra užsikrėtęs ŽIV ir jį empiriškai gydant nuo toksoplazmų nesulaukiama tinkamo atsako, arba vaistai netoleruojami, atliekama atvira smegenų biopsija. Deja, šio metodo jautrumas siekia tik 40 %. Pastaraisiais metais pradėta taikyti saugesnė stereotaksinė smegenų biopsija. Tačiau vis dar sudėtinga paimti informatyviausios tiriamosios medžiagos iš nekrozės židinių, taip pat sunku histologiškai atpažinti empirinio gydymo nuo toksoplazmų pažeistus pačius trofozoitus. Pastaraisiais metais taikoma kompleksinė neurotoksoplazmozės diagnostika: vertinami serologinių, morfologinių ir instrumentinių tyrimų rezultatai bei stebimas gydymo nuo toksoplazmų atsakas. MRT plačiai naudojama toksoplazminiams židiniams atskirti nuo pirminės CNS limfomos. KT mažiau jautri nei MRT, tačiau leidžia pastebėti gana mažus kortikomeduliarinės jungties ir bazinių ganglijų darinius. Kai kurių autorių nuomone, šie metodai nėra pakankamai specifiški. Pirminė ūminė toksoplazmozė diagnozuojama nustačius serokonversiją (serologinės reakcijos teigiamos ir išlieka visą gyvenimą) esant dideliam (daugiau kaip 2 kartus) IgG klasės AK šuoliui, teigiamiems IgM ir IgA klasės AK, daugiau kaip 2 kartus viršijantiems ribą, ir nustačius teigiamą jų dinamiką. Polimerazės grandininė reakcija (PGR) atliekama T. gondii ir akių genams nustatyti ne tik kraujo serume, bet ir amniono skystyje, smegenų skystyje, širdies raumenyje, griaučių raumenyse. Ji yra labai specifiška ir jautri. Įvairiose šalyse ji plačiai taikoma neurotoksoplazmozės diagnostikai. Limfmazgių, smegenų ir kitų T. gondii pažeistų organų morfologiniai tyrimai, atliekami būdingiems šiai parazitozei pokyčiams įvertinti ir tachizoitams nustatyti (nustatoma retai), irgi vertingi, ypač diagnozuojant serologiškai nepatvirtintus reaktyvintos infekcijos atvejus. Neurotoksoplazmozė dažniausiai skirtina nuo pirminės CNS limfomos, progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos, rečiau herpinio, CMV encefalito, Kapoši sarkomos, grybelinių ir tuberkuliozinių abscesų.

Gydymas.  Žinoma, kad su antikūnais infekcija neperduodama ir antikūnai negydomi visą imunokompetentingo žmogaus gyvenimą. Specifinis gydymas nuo toksoplazmų ski- riamas tik esant tam tikroms klinikinėms situacijoms. Tai:

• ūminis toksoplazminis limfadenitas;
• ūminis ir recidyvuojantis retinitas;
• ūminė nėščiųjų toksoplazmozė;
• įgimta naujagimių T. gondii infekcija;
• ŽIV turintys asmenys, užsikrėtę T. gondii (profilaktinis gydymas);
• ŽIV užsikrėtę asmenys, sergantys T. gondii meningoencefalitu;
• kiti imunodeficitiniai asmenys, užsikrėtę T. gondii bei sergantys toksoplazmoze.

Užsikrėtusiam ŽIV asmeniui įtarus ūminę toksoplazmozę, nedelsiant skiriamas kombinuotas specifinis gydymas siekiant sumažinti gana didelę (15–25 %) encefalitu sergančių ligonių mirštamumo riziką. Literatūroje aprašomas prieštoksoplazminio gydymo atsakas ir jo greitis, vaistų dozės, vartojimo būdai nėra galutinai moksliškai pagrįsti. Tačiau šiuo metu tinkamiausias yra sinerginis antifoliatų ir pirimetamino bei sulfadiazino (ar trisulfapirimidino) derinys, vartojamas toksoplazmozei ir toksoplazminiam encefalitui gydyti. Tinkamos folio rūgšties dozės skiriamos kaulų čiulpų slopinimo ir hiperalerginių reakcijų į vieną iš vaistų, ypač sulfadiaziną, profilaktikai. Be to, pirimetaminas įeina ir į kitus derinius, pvz., su klindamicinu, klaritromicinu, kitais makrolidais. Atlikus didelius Europos klinikinius tyrimus, kuriuose lygintas pirimetamino ir sulfadiazino bei pirimetamino ir klindamicino efektyvumas, pripažinta, kad pirimetamino ir sulfadiazino derinys yra naudingesnis dėl jo sinerginio aktyvumo, letalumo sumažinimo. Intraveninio klindamicino skiriama kaip papildomo ir galutinio vaisto. Dabar pirimetaminas su sulfadiazinu (trisulfapirimidinu) ar be jo ir klindamicinas yra efektyviausi supresiniai vaistai toksoplazminiam encefalitui gydyti. Atovakvonas yra hidroksinaftokvinonas, pasižymintis parazitocidiniu poveikiu toksoplazminėms cistoms, taip pat rekomenduojamas ne tik Pneumocystis carinii pneumonijai, bet ir ŽIV toksoplazminiam meningoencefalitui gydyti. Pastarųjų metų medicinos literatūroje yra pateiktos patvirtintos toksoplazminio encefalito gydymo schemos (Remington J. S., 1999). 

Standartinis gydymas:

• pirimetaminas – pradinė dozė per os 200 mg, vėliau 50–75 mg per parą iki 6 savaičių;

• folio rūgštis – per os, į v. arba į r. 10–20 mg per parą (iki 50 mg) ir

• sulfadiazinas – per os 1–1,5 g kas 6 val. arba

• klindamicinas–per os ar įv. 600 mg kas 6 val.

Alternatyvusis gydymas:

• trimetoprimas / sulfametoksazolis – per os ar į v. 5 mg/kg kas 6 val.;

• pirimetaminas ir folio rūgštis ( kaip standartiniam gydymui) ir dar (vienas iš preparatų)

• klaritromicinas – per os 1 g kas 12 val.;

• azitromicinas – per os 1 200–1 500 mg per parą;

• atovakvonas – per os 750 mg kas 6 val.;

• dapsonas – per os 100 mg per parą.

Labai svarbu laiku pradėti gydyti ir kitas oportunistines infekcijas (HSV 1–2, CMV).

Profilaktika.  Chemoprofilaktinės priemonės yra taikomos pagrindinių rizikos grupių asmenims: po transplantacijos recipientams, ypač seronegatyviems širdies recipientams, gavusiems organą iš serologiškai pozityvaus donoro, taip pat ŽIV ir toksoplazmomis užsikrėtusiems asmenims. Jiems rekomenduojamas vienas iš šių vaistų: pirimetaminas, klindamicinas, trimetoprimas, spiramicinas, klaritromicinas. Dažniausiai skiriama pirimetamino po 25 mg 2 kartus per savaitę su folio rūgštimi. Esama duomenų, kad 30 % sergančių toksoplazminiu encefalitu asmenų, kuriems taikytas profilaktinis gydymas, rezultatai nesiskiria nuo negydytų kontrolinės grupės asmenų.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.