Herpinis encefalitas (G 05.1*; B 00.4†)

Apibrėžimas. Herpinis encefalitas – tai sunkus Herpes grupės virusų – Herpes simplex 1-ojo tipo (HSV-1) ir Herpes simplex 2-ojo tipo (HSV-2) – sukeliamas CNS uždegimas, pasireiškiantis karščiavimu, sutrikusia sąmone ir orientacija, elgesio pokyčiais, traukuliais bei kita židinine neurologine simptomatika. Herpinę infekciją jau 100 metų pr. Kr. aprašė Herodotas. Ilgai manyta, kad ši sudėtinė virusų grupė yra vienalytė. Pirmą kartą Herpes simplex virusas aprašytas 1959 m., o po 9 metų buvo išskirti du Herpes simplex viruso tipai – 1 ir 2. Dabar yra žinomi 8 Herpes grupės virusai: Herpes simplex 1 ir 2 (HSV-1 ir HSV-2), Varicella zoster (zona) virusas, Epstein-Barr virusas (EBV), citomegalo virusas (CMV) bei žmogaus Herpes virusai 6, 7, 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8). Herpes simplex virusai (HSV) ir Varicella zoster virusas (VZV) yra neurotropiniai virusai. Užsikrėtus jie visą gyvenimą išlieka sensoriniuose ganglijuose ir periodiškai tampa aktyvūs: virusas pradeda replikuotis ganglijuose, aksonais pasiekia epitelio ląsteles ir jose replikuojasi toliau. Herpinių virusų (HV) reaktyvacija gali būti klinikinė arba simptomų nesukelianti. Jeigu ląstelinis imunitetas sustabdo epitelį pasiekusių HV replikaciją, reaktyvacija simptomų nesukelia arba pasireiškia tik sensorinio nervo dirginimu, o kai yra ląstelinis imunodeficitas, HV replikacija epitelio ląstelėse gali būti lydima hematogeninės diseminacijos į bet kurį organą ar sistemą.

Epidemiologija.  Infekcijos šaltinis yra žmogus. Šiuo virusu užsikrečiama jau ankstyvoje vaikystėje oro lašeliniu būdu. Apie 80–90 % suaugusiųjų yra infekuoti HSV-1. Kuo blogesnės socialinės-ekonominės sąlygos, tuo daugiau žmonių anksčiau užsikrečia HSV-1. Sergamumas herpiniu encefalitu (HE) yra 3–4 : 1 000 000 gyventojų per metus. Šios ligos dažnis nepriklauso nuo amžiaus ir lyties, jai nebūdingas sezoniškumas, geografinis paplitimas. Apie 1⁄3 HE sukelia pirminė HSV-1 infekcija, 2⁄3 – reaktyvacija. HE taip pat gali kilti dėl reinfekcijos kita HSV-1 paderme. HSV-2 dažniausiai užsikrečiama lytinio gyvenimo pradžioje. Infekuotų HSV-2 15–29 metų asmenų yra apie 10 %, 60 metų – daugiau kaip 35 %. Žymiai dagiau esama asmenų, užsikrėtusių HSV-2, o ne HSV-1. Tai priklauso nuo lyties (moterų užsikrėtusių daugiau negu vyrų), socialinių, geografinių, demografinių, profesinių, lytinio aktyvumo ir kitų veiksnių. Dabar išsivysčiusiose Vakarų šalyse žmonės vėliau užsikrečia HSV-1, todėl neretai pirmiausia užsikrečiama HSV-2. Tuomet pirminės HSV-2 infekcijos eiga yra sunkesnė, kadangi žmogus neturi antikūnų nuo HSV-1, užtikrinančių dalinę kryžminę apsaugą. HSV-2 dažniausiai sukelia herpinį meningitą, o židininį encefalitą – tik 1,4–6,2 % atvejų.

Etiologija ir patogenezė.  Herpes simplex virusas (HSV) yra 2 tipų: HSV-1 ir HSV-2. Tai DNR turintis virusas su dangalu, turinčiu lipidų. Jo genomas „įpakuotas“ į taisyklingos formos kapsidą, sudarytą iš 162 kapsomerų. Abiejų virusų genomai yra 50 % panašūs. Infekcijos patekimo vieta yra oda arba gleivinė. Viruso replikacija prasideda epidermio ląstelėse, paskui jis įsiterpia į sensorines ar autonomines (vegetacines) nervų galūnes ir jomis plinta iki nervinių ganglijų. Juose virusas dauginasi, migruoja eferentiniais takais ir išplinta odoje. Manoma, kad odoje virusas išplinta periferiniais sensoriniais nervais ir atsiranda gana toli nuo patekimo vietos. Taip būna pirminio užsikrėtimo metu. Vėliau virusas būna nerviniuose ganglijuose latentinės būsenos. Dar neaišku, kodėl ir kaip virusas reaktyvinasi. Sumažėjus organizmo atsparumui, latentinės būklės virusas aktyvinasi ir sukelia sunkesnius patologinius pokyčius, nei esant normaliam imunitetui. Kadangi HSV-1 išplinta į CNS per trišakį nervą, n. trigeminus, būdinga suaugusių žmonių HE lokalizacija – smilkininė galvos smegenų skiltis. Dažnai kartu pažeidžiamos frontobazinės zonos, t. y. senoji rhinencephalon (uodžiamosios smegenys). Naujagimiams HE būna diseminuotas, kadangi šiuo atveju HSV-1 patenka į smegenis hematogeniniu būdu.

Patologija.  Herpinis encefalitas būna židininis, nekrozinis-hemoraginis.

Klinika.  HE būdinga ūminė ar poūmė eiga. Liga prasideda karščiavimu, bendru silpnumu, galvos skausmu, rečiau – pykinimu ir (ar) vėmimu. Pradinėse ligos stadijose labai dažnai pasireiškia mieguistumas, sąmonės sumišimas, delyras, sutrinka orientacija, atmintis, elgesys. Kartu gali atsirasti afazija, uoslės sutrikimai, kitų galvos nervų pažeidimai, traukuliai, rečiau – hemiparezės. Neretai nustatomi smegenų dangalų sudirginimo (meninginiai) simptomai. HSV-2 gali sukelti mielitą. Negydomas parenchimos pažeidimas bei smegenų edema progresuoja, pažeidžiami gyvybiniai kamieno autoreguliaciniai centrai ir per 7– 14 parų 70– 80% ligonių miršta. Persirgusiems asmenims neretai išlieka motorikos sutrikimai, traukuliai, kognityvinė disfunkcija – ypač būdingas anterogradinės atminties sutrikimas.

Diagnostika.  Herpinio encefalito diagnostika remiasi klinikiniais simptomais, instrumentinių ir imunologinių tyrimų duomenimis. Smegenų skystyje, gautame atlikus juosmeninę punkciją, nustatoma citozė (20–300 mm3), vyrauja limfocitai (daugiau kaip 50 %). Baltymo kiekis normalus arba saikingai padidėjęs (0,3–2,0 g/l), kraujo ir likvoro gliukozės kiekio santykis normalus ar net šiek tiek sumažėjęs. Likvore aptinkama eritrocitų, net jei juosmeninė punkcija buvo netrauminė. Pažymėtina, kad ligos pradžioje apie 5 % atvejų būna normalus smegenų skystis. Jautrus pirmiausia pasirenkamas testas – HSV DNR nustatymas likvore polimerazių grandininės reakcijos (PGR) metodu. Jo jautrumas viršija 95 %, o specifiškumas – 100 %. Šis metodas yra greitas (atsakymas gaunamas per parą) ir leidžia nustatyti encefalito kilmę jau pačioje ligos pradžioje. Apie 90 % atvejų jau po 10–12 dienų likvore galima nustatyti specifinių IgM klasės antikūnų, kurie pagrindžia ligos diagnozę. Šio tyrimo trūkumas, kad antikūnų susidaro gana vėlai ir diagnozė grindžiama tik retrospektyviai. Sergant AIDS, kai yra imunodeficitas, šių antikūnų gali nebūti. Be to, Herpes viruso antigeno likvore aptinkama labai retai (< 4 %), nes sergant herpiniu encefalitu pažeidžiami ne smegenų dangalai, o smegenų parenchima. Todėl šis metodas diagnostikai netaikomas. Herpes virusas ar jo antigenas gali būti išskirtas iš smegenų biopsinės medžiagos ląstelių kultūros. Smegenų biopsija gali būti taikoma, kai kraniotomija atliekama kaip gydomoji priemonė esant smegenų dekompresijai arba jei specifinis gydymas yra neefektyvus, o neurologinė simptomatika recidyvuoja. Herpinio encefalito diagnostikai IgM antikūnai nuo šio viruso kraujo serume informacinės vertės neturi. Jie svarbūs tik pirminei herpinei infekcijai pagrįsti (naujagimių herpinės infekcijos, esant CNS pažeidimui arba nesant) ir sergant pirminiu herpiniu gingivostomatitu. Be to, anti-HSV IgM antikūnai serume gali būti tiriami dėl herpinės infekcijos reaktyvacijos, kai yra kita patologija. HSV sukeltam encefalitui diagnozuoti taikomi ir instrumentiniai tyrimo metodai. EEG esant sulėtėjusiam ritmui registruojami būdingi „pikasbanga“ arba trifaziai kompleksai smilkininėje srityje, tačiau šie pokyčiai yra nespecifiniai. Galvos smegenų KT 5–7-ą dieną nuo neurologinės simptomatikos pradžios apie 70 % atvejų stebimos hipodensinės temporalinės srities zonos. Atliekant galvos smegenų MRT, frontobazinių ir temporalinių sričių T1 vaizduose matyti hipointensyvių, o T2 vaizduose – hiperintensyvių zonų. Atliekant instrumentinius tyrimus naujagimiams, prisimintina, kad herpinė infekcija naujagimių smegenyse būna išplitusi ir nebūdinga smilkininė pokyčių lokalizacija. Po mirties herpinis encefalitas gali būti patvirtintas elektroninės mikroskopijos būdu, imunohistocheminiais ar nukleorūgščių detekcijos metodais (nustačius virusą, jo antigeną arba viruso DNR).

Diferencinė diagnostika.  Herpinis encefalitas skirtinas nuo CMV, EBV sukelto encefalito, antrinių encefalitų (sukeltų raudonukės viruso, enterovirusų, arbovirusų), įvairios bakterinės kilmės encefalito (sukelto tuberkuliozės mikobakterijų, listerijų, leptospirų, riketsijų, borelijų) bei pirminio ŽIV sukelto encefalito.

Gydymas.  HSV sukeltas encefalitas gydomas acikloviru. Tai guanozino analogas, kuris selektyviai slopina Herpes viruso polimerazę, neleidžia guanozinui įsijungti į viruso DNR ir įsijungia į naujai sintetintą virusų DNR. Iš virškinimo trakto vaistas absorbuojamas silpnai (15–30 %), likvore būna apie 50 % plazmos koncentracijos. Toksinis šio vaisto poveikis minimalus. Šis vaistas, vartojamas esant pirminei infekcijai, sutrukdo virusui pasiekti sensorinius ganglijus ir ten būti. Nepageidaujami reiškiniai: vaisto kristalizavimasis inkstų kanalėliuose (rekomenduojama aciklovirą švirkšti lėtai į veną ir užtikrinti pakankamą skysčių kiekį), padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, kartais tremoras, mieguistumas, dizartrija. Šie nepageidaujami reiškiniai laikini. Teratogeninis poveikis žmogui nenustatytas. Rekomenduojama gydyti pradėti acikloviru po 10–15 mg/kg į veną 3 kartus per parą. Gydymo kursas – iki 21 dienos. Esama rekomendacijų acikloviro dozę didinti iki 20–30 mg/kg. Gydymo prognozė priklauso nuo ligonio amžiaus, ligos trukmės iki gydymo pradžios bei komos gilumo pradedant gydyti. Gydant acikloviru, palanki prognozė tikėtina, kai ligonis yra jaunesnis kaip 30 metų, gydyti pradėta iki 4-os dienos nuo simptomų pradžios, sąmonės sutrikimas iki pradedant gydyti nėra sunkus (daugiau kaip 6 balai pagal Glasgow komos skalę).” . Galima pradėti gydyma Gancikloviru po 5mg/kg į/v per vieną valandą x 2 k. d. 10-14 dienų esant normaliai inkstų funkcijai, vėliau tęsti Famviru 500 mg x 3 k. d. 7 dienas. Negydant mirštamumas nuo herpinio encefalito siekia 70–80 %, visiškai pasveiksta apie 11 % išgyvenusių pacientų. Gydant acikloviru, mirštamumas sumažėja iki 20 % Apie 5–10 % persirgusių asmenų po gydymo stebimi neurologinės simptomatikos recidyvai ar progresavimas. Kartu skiriamas detoksikacinis, skysčių ir elektrolitų apykaitą reguliuojantis bei smegenų pabrinkimą mažinantis gydymas. Prireikus skiriama įprastinių vaistų, slopinančių traukulius. Gliukokortikoidų gali būti skiriama gyvybei grėsmingomis situacijomis, nors jų tikslingumas neįrodytas. Pacientai paprastai gydomi intensyviosios terapijos (reanimacijos) skyriuose ar palatose, kur bet kuriuo metu koreguojamos sutrikusios gyvybinės funkcijos.

Profilaktika. Kol kas nėra efektyvių profilaktikos priemonių prieš herpinę infekciją. Bandoma vakcina, kurios efektyvumas dar nėra gerai ištirtas.

HSV-2 sukeliama patologija

Pagrindinis suaugusiųjų HSV-2 sukeltas neurologinis sindromas – meningitas (G 02.0*, B 00.3†). Įvairių autorių duomenimis, apie 10 % pirminių genitalinių HSV-2 infekcijų komplikuojasi meningitu, tačiau manoma, kad iš tikrųjų komplikacijų būna daug dažniau. Kadangi pirmine genitaline herpine infekcija sergančius pacientus dažniausiai gydo ginekologai ar dermatovenerologai, pacientams likvoro tyrimas neatliekamas ir tikrasis meningito dažnis nežinomas. Rečiau HSV-2 meningitas lydimas paūmėjusios genitalijų herpinės infekcijos. HSV-2 sukeltas meningitas yra nesunki, savaime praeinanti, gana palankios prognozės liga. Pagal kliniką ir likvoro pokyčius šios ligos negalima atskirti nuo kitų virusinių meningitų. Pagrindinė HSV-2 meningito komplikacija – rekurentinis meningitas ar periodiškai pasikatojantis galvos skausmas recidyvavus Herpes genitalis. Šių komplikacijų dažnis įvairus: nuo vienos atakos per 1–2 metus iki vienos atakos kas 1–3 mėnesius. Kitos komplikacijos: dizestezija, parestezija, neuralgija, sutrikusi šlapimo pūslės inervacija. HSV-2 sukelto meningito diagnozė patvirtinama likvoro ląstelių kultūroje polimerazių grandininės reakcijos metodu nustačius HSV-2 viruso DNR. Serologinės serumo reakcijos šiai ligai patvirtinti netaikomos. Naujagimių HSV infekcija (P 35.2 ir G 05.1*). Šią patologiją gali sukelti HSV-1 ir HSV-2, bet pastarasis dažniau (apie 70 %).

Epidemiologija.  Apie 80 % atvejų naujagimių užsikrečia gimdami, slinkdami per gimdymo takus. HSV-2 nustatoma apie 1 % gimdyvių. Gimdyvei, kuriai nustatoma genitalijų herpinės infekcijos požymių, rekomenduojama atlikti cezario pjūvį ir skirti antiretrovirusinį gydymą. Tačiau daugiau kaip 70 % naujagimių, kurie suserga herpine infekcija, pagimdo motinos, neturinčios jokių herpinės infekcijos požymių gimdymo metu. Neonatalinės herpinės infekcijos dažnis yra 1 : 2 000–1 : 3 000 gyvų gimusių naujagimių. Intrauterinis užsikrėtimas herpine infekcija yra retas. Apie 15 % naujagimių suserga herpine infekcija užsikrėtę HSV-2 nuo personalo ar artimųjų po gimimo.

Klinika ir diagnostika.  Daugiau kaip 50 % ligonių pažeidžiama CNS. Gali būti vien encefalitas (apie 35 %) ar diseminuota infekcija, kai kartu pažeidžiama ir CNS (apie 25 %). Pagrindiniai ligos požymiai yra židininiai ar generalizuoti traukuliai, mieguistumas, dirglumas, tremoras, kiek išsipūtęs momenėlis, karščiavimas, patologiniai refleksai. HSV-2 sukelta kita patologija – odos, akių bei burnos gleivinės pažeidimas (apie 40 %). Negydant miršta apie 50 % herpiniu encefalitu bei 90 % diseminuota infekcija sergančių naujagimių. Atlikus juosmeninę punkciją, likvore nustatoma virusiniam meningoencefalitui būdingų pokyčių. Iš likvoro virusą pavyksta išskirti 20–40 % atvejų. Patikimiausiai encefalito diagnozę patvirtinta DNR polimerazių grandininės reakcijos metodu likvore nustatytas HSV. Naujagimių herpinės infekcijos diagnozę patvirtina ir jų kraujo serume nustatyti specifiniai HSV IgM klasės antikūnai. Jeigu naujagimio odoje, gleivinėje arba ant motinos lytinių organų yra bėrimo elementų, galima tirti mikroskopu specialiai Tzanck būdu dažytą tepinėlį. Jame nustatoma daugiabranduolių gigantiškųjų ląstelių su intarpais branduolyje. Tyrimo jautrumas – 60–70 %.

Gydymas.  Naujagimių herpinei infekcijai gydyti skiriama acikloviro į veną po 10 mg/kg 3 kartus per parą 10–14 dienų. Kartu skiriamas patogenezinis ir simptominis gydymas, kaip ir sergant kitais encefalitais.

Varicella zoster viruso (VZV) sukeliami centrinės nervų sistemos pažeidimai.  CNS yra pažeidžiama ir sergant vėjaraupiais, ir Herpes zoster (HZ) sukelta infekcija, tačiau pažeidimo patogenezė yra skirtinga. Pirmuoju atveju – tai poinfekcinio tipo CNS pažeidimas, kurį sukelia ne viruso replikacija, bet imuninis atsakas į patekusį VZV viremijos metu. Tiesioginis encefalitas, sukeltas vėjaraupių viruso intervencijos, būna labai retai. Herpes zoster pažeidžia CNS vykstant viruso replikacijai. Vėjaraupių ir HZ sukelti CNS pažeidimai susirgus išryškėja maždaug per 3 savaites (dažniausiai pirmąją savaitę). Tik labai retai CNS pažeidžiama anksčiau nei išberiama oda.

Vėjaraupiai (B 01 ir neurologinis sindromas)

CNS pažeidimas pasireiškia ūmine cerebeline ataksija. Jos dažnis – 1 : 4 000 jaunesnių kaip 15 metų vaikų (dažniausiai 1–5 metų), sergančių vėjaraupiais. Ligos pradžia ūminė, prasideda eisenos sutrikimu, kuris progresuoja per kelias dienas. Kartu būna galvos skausmas, dirglumas, tremoras, vėmimas. Smegenų skystis paprastai nepakitęs arba nustatomas šiek tiek padidėjęs baltymo kiekis ir nedidelė pleocitozė. Ligos trukmė – 2–4 savaitės. Prognozė palanki – visiškai pasveikstama. Ūminis išsėtinis encefalitas (G 05.1*) pasitaiko labai retai (0,1–0,2 %). Jo klinika ir likvoro pokyčiai nėra specifiniai. Nurodoma, kad apie 12–15 % persirgusių asmenų lieka parezė, psichinis atsilikimas, traukuliai, bet dėl nevienodų pacientų atrankos kriterijų duomenys yra abejotini. Mirtingumas – 0,35 %. Labai retos vėjaraupių komplikacijos – meningitas, skersinis mielitas, Guillain-Barre sindromas.

Herpes zoster (B 02 ir neurologinis sindromas)

Herpes zoster sukeltas encefalitas (G 05.1*) yra reta, bet sunki šio viruso sukelta komplikacija. Šios ligos rizikos veiksniai – senyvas amžius ir imunodeficitas. Klinika ir likvoro pokyčiai nespecifiniai. Šiuo metu tikslių laboratorinių tyrimų, patvirtinančių šios kilmės encefalitą, nėra. Antikūnų nuo šio viruso likvore nustatoma retrospektyviai, galimos kryžminės reakcijos tarp anti-VZV ir anti-HSV. Yra sukurtas, bet į praktiką neįdiegtas VZV DNR nustatymas likvore. Antikūnai, nustatyti kraujo serume, diagnostiškai nėra svarbūs, išskyrus pirmą kartą susirgus. Gydoma acikloviru. Mirštamumas – 4–25 %, liekamieji reiškiniai (dažniausiai parezės) būna apie 30 % persirgusių asmenų. Kita Herpes zoster sukelta patologija – poherpinė neuralgija (G 53.0), nustatoma daugiau kaip 50 % vyresnių nei 60 metų pacientų. Jos trukmė – nuo kelių mėnesių iki metų. Herpes zoster virusas, tiesiogiai pažeisdamas kraujagyslių endotelį, sukelia granulominį angitą, pasireiškiantį trombozėmis ir išeminiu ar hemoraginiu insultu. Šis sindromas dažniausiai būna žmonėms, kurių imuninė sistema nusilpusi. Pažeidžiama akinio nervo, n. ophthalmicus, sritis. Klinikinė simptomatika pasireiškia po kelių dienų ar mėnesių nuo Herpes zoster infekcijos pradžios. Neurologinė simptomatika priklauso nuo angito lokalizacijos. Kai pažeistas n. ophthalmicus, pažeidžiama ir tos pusės a. cerebri media. Kai pažeidžiama kaklinė sritis, sutrinka smegenų kamieno kraujotaka. Kartu būna karščiavimas, galvos skausmas. Likvoras esti uždegiminis. Herpes zoster virusas, jo antigenas ar DNR gali būti išskirti iš kraujagyslių endotelio. Herpes zoster virusas gali išprovokuoti alkūnėlės mazgo, ganglion geniculi, patologiją su veidinio nervo pareze ir išorinės klausos angos bėrimu (Ramsay Hunt sindromas). Kliniškai veidinio nervo parezė pasireiškia kartu suūžimu ausyse, galvos svaigimu ir susilpnėjusia klausa. Retai gali būti meningitas, mielitas, retrobulbarinis neuritas, Guillain-Barre sindromas.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.