Centrinė tilto mielinolizė (G37.2)

Apibrėžimas. Centrinė tilto mielinolizė ir ekstrapontininė mielinolizė yra jatrogeninės ligos, susijusios su per daug greitu ir (ar) pertekliniu elektrolitų pusiausvyros ir kraujo plazmos osmoliariškumo koregavimu.

Istoriniai faktai. R. Adams, R. Victor ir E. Mancall 1959 m. aprašė centrinę tilto mielinolizę (CTM) kaip nozologinį vienetą. Minėti autoriai nurodė, kad asmenims, sergantiems alkoholizmu ar nepakankamai besimaitinantiems, kartais pasireiškia spazminė tetraparezė su pseudobulbariniu ar bulbariniu paralyžiumi, abipusiu mimikos raumenų paralyžiumi ir įvairaus laipsnio encefalopatija, kartais sutrikusia sąmone, netgi iki komos. Autoriai šią neurologinę simptomatiką susiejo su ūmine neuždegimine demielinizacija, ryškiausia tilto pamato centrinėje dalyje. Ilgai liga sieta su vartojamais dideliais alkoholio kiekiais. Tik 1976 m. buvo nustatyta, kad CTM yra susijusi su sutrikusia elektrolitų pusiausvyra. Dar vėliau nustatyta, kad CTM prasideda ne tiek sutrikus elektrolitų pusiausvyrai, kiek dėl greitos ir agresyvios didelio laipsnio hiponatremijos korekcijos. Manoma, kad CTM yra neretai pasitaikanti ilgai užtrukusios ir didelės hiponatremijos, ypač kai ji per daug greitai koreguojama, jatrogeninė komplikacija. CTM gali komplikuotis ir kitos hipoosmoliarinės ar hiperosmoliarinės būklės. Mirtingumas nuo mielinozės yra gana didelis. Osmosinės mielinolizės pavojui sumažinti sukurti tausojantys laipsniškos elektrolitų pusiausvyros korekcijos standartai. Pripažinta, kad klasikinė CTM nėra vienintelis osmosinės mielinolizės variantas. Aprašyta nemažai ekstrapontininės osmosinės mielinolizės atvejų, kurių klinika skiriasi nuo klasikinės centrinės tilto mielinolizės.

Epidemiologija.  Tikslių sergamumo centrine tilto mielinolize duomenų nėra. Tyrimų, atliktų JAV, duomenimis, 29 % asmenų, mirusių po kepenų persodinimo, autopsijos metu nustatoma centrinė tilto mielinolizė. CTM dažniau serga moterys. Nepastebėta CTM sergančių juodosios rasės asmenų.

Etiologija ir patogenezė.  Demielinizacija sergant centrine tilto mielinolize susijusi su organizmo audinių ir skysčių osmosinio slėgio skirtumais ir jų kitimais. Tilto centrinė dalis yra jautriausia osmosinio slėgio svyravimams, bet ne ją vienintelę pažeidžia sutrikęs osmoliariškumas. Neretai nustatoma kitų smegenų sričių osmosinė demielinizacija, kai tiltas nepažeistas. Tuomet kalbama apie ekstrapontininę mielinolizę (EPM). Nors CTM ir EPM dažniausiai pasireiškia esant lėtiniam alkoholizmui ir hiponatremijai, tačiau tai nėra vienintelė šių sindromų priežastis. CTM ar EPM gali pasireikšti ir tada, kai serume yra normalus ar padidėjęs natrio kiekis. Be to, CTM, kaip viena iš osmosinės demielinizacijos sindromo rūšių, gali pasireikšti net ir koreguojant serumo elektrolitų pusiausvyrą ir osmoliariškumo sutrikimus „saugiu“ greičiu. Be lėtinio alkoholizmo, osmosinės demielinizacijos sindromais dažniausiai komplikuojasi bet kurios kitos kilmės hiponatremija, rečiau – hipernatremija, ūminis ir lėtinis inkstų ar kepenų nepakankamumas, kepenų transplantacija, vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, atsiradę dėl ilgalaikio karščiavimo, ypač sepsio, viduriavimo, vėmimo, diabeto, nudegimų. Retkarčiais CTM ar EPM diagnozuojama, kai yra virusinės infekcijos, navikai (ypač pogumburio), sutrikęs kraujo krešėjimas ir kt. Aprašyta atvejų, kai CTM išsivystė ilgai vartojant dideles diuretikų dozes. Vaikams CTM dažniausiai pasireiškia patyrus didelės apimties nudegimus. Tačiau didelio laipsnio hiponatremija ir greita jos korekcija intraveniniais elektrolitų tirpalais yra dažniausia tiesioginė ir CTM, ir EPM priežastis. Į pasikeitusį serumo osmoliariškumą smegenys reaguoja dvifaziu atsaku. Pirmoji fazė yra greitas elektrolitų perėjimas iš smegenų ląstelių į užląstelinį tarpą. Jei serumo osmoliariškumas išlieka sutrikęs, iš smegenų į užląstelinį tarpą difunduoja organinės medžiagos – fosfokreatinas, kreatinas, mioinozitolis, glicerofosforilcholinas, taurinas, glutamatas, glutaminas. Pirmoji fazė trunka kelias valandas. Antroji fazė trunka iki savaitės. Greitai koregavus elektrolitų sukeltą osmoliariškumo sutrikimą intraveniniais tirpalais, atgalinė elektrolitų difuzija į smegenis taip pat vyksta gana greitai. Organinių medžiagų atgalinis transportas į smegenis nepriklauso nuo neorganinių elektrolitų difuzijos ir užtrunka daug ilgiau. Dėl to osmosinė mielinolizė gali prasidėti esant normaliai elektrolitų pusiausvyrai (natrio koncentracijai) kraujo serume. Natrio koncentraciją serume koregavus iki normalios ir organinėms osmosinėms medžiagoms nespėjus grįžti į smegenis, osmosinio slėgio reguliavimo mechanizmai, mėgindami išlyginti smegenų ir užląstelinio tarpo osmosinį slėgį, organinių osmosinių medžiagų trūkumą smegenyse kompensuoja padidindami natrio ir chloridų koncentraciją virš normalios. Organinių medžiagų koncentracija smegenyse išlieka nedidelė. Osmosinę demielinizaciją sukelia ne tiesiogiai pati hiponatremija, bet šis naujas pusiausvyros tarp smegenų ir užląstelinio tarpo sutrikimas – užląsteliniame tarpe normali elektrolitų ir organinių osmosinių medžiagų koncentracija, o smegenyse – per didelė neorganinių elektrolitų (daugiausia natrio ir chloridų) koncentracija ir per maža organinių osmosinių medžiagų koncentracija. Kai yra toks osmosinės pusiausvyros sutrikimas, smegenys tarsi mechaniškai suspaudžiamos – susitraukia. Šį patogenezės mechanizmą patvirtina ir tai, kad, greitai koreguojant net didelę, bet neilgai trukusią hiponatremiją, paprastai nei CTM, nei EPM nepasireiškia. Be tilto, šiam mechaniniam pažeidimui yra jautriausi gumburo, kiauto, šoninio kelinio kūno, smegenų didžiųjų pusrutulių žievės oligodendrocitai. Osmosinė demielinizacija nėra uždegiminė, tačiau turi kai kurių bendrų patogenezės grandžių su uždegimine demielinizacija (kalpaino dalyvavimas patologiniame procese ir kt.). Tai paaiškina gydymo metodų, taikomų uždegiminei demielinizacijai gydyti, efektyvumą šalinant osmosinę demielinizaciją. Ekstrapontininė demielinizacija neretai pažeidžia dopaminergines nervų skaidulas ir taip lemia specifinę EPM kliniką. Hiponatremija (natrio koncentracija kraujo serume < 136 mmol/l) ar hipernatremija (natrio koncentracija serume > 145 mmol/l) gali išlikti be simptomų iki atsirandant labai didelių natrio koncentracijos nuokrypių nuo normos (< 125 mmol/ l arba > 160 mmol/l), jei natrio koncentracija kinta lėtai. Tačiau koncentracijai kintant greitai, osmosinė mielinolizė gali pasireikšti ir esant labai nedideliems natrio koncentracijos nuokrypiams nuo normos.

Patologija.  Centrinei tilto mielinolizei būdingas koncentriškas, dažniausiai simetriškas neuždegiminės demielinizacijos židinys centrinėje tilto dalyje. Mažiausiai 10 % centrinės tilto mielinolizės atvejų demielinizacija išplinta už tilto ribų – į vidurines smegenis, gumburą, pamato mazgus, smegenėles ar kitas smegenų struktūras. Demielinizacijos plotams būdingas gana nedidelis aksonų ir neuronų pažeidimas, labai sumažėjęs oligodendrocitų kiekis. Demielinizacijos židinyje sužalojami visi per jį praeinantys laidai, nesvarbu, kokia jų funkcinė paskirtis. Uždegiminių ar kraujagyslinių pažeidimų požymių osmosinės demielinizacijos židinyje nenustatoma.

Klinika.  Centrinė tilto mielinolizė pasireiškia progresuojančiu sąmonės sutrikimu, tetrapareze, dizartrija, oftalmoplegija ir ataksija, atsirandančiomis dažniausiai praėjus 2–7 dienoms nuo elektrolitų pusiausvyrą sutrikdžiusios ligos gydymo pradžios. Iš neurologinių simptomų dažniausiai būna pseudobulbarinis paralyžius, spazminė tetraparezė dėl kortikospinalinio ir kortikonuklearinio laido demielinizacijos tilte bei horizontalaus žvilgsnio paralyžius. Neretas ir delyras. Demielinizacijos apimtis tilte gali būti labai įvairi. Mielino pažeidimas gali išplisti ir į gretimas tiltui smegenų kamieno bei kitas supratentorines sritis. Tuomet pasireiškia ir kitų neurologinių simptomų: vertikalaus žvilgsnio paralyžius dėl į vidurines smegenis išplitusios demielinizacijos, koma dėl pažeistos tegmentinės tilto dalies ar gumburo (tarpinių smegenų). Jutimai paprastai nesutrikę. Didelis demielinizacijos židinys tilto pamate gali sukelti „užrakinto žmogaus“ (locked-in) sindromą, pasireiškiantį apatinių galvinių nervų ir galūnių paralyžiumi. Vertikalūs akių judesiai, mirksėjimas, kvėpavimas ir sąmonė esant šiam sindromui dažniausiai išlieka nesutrikę. Klinikinė ekstrapontininės mielinolizės simptomatika dar įvairesnė, bet atsiranda panašiu laiku, kaip ir CTM. EPM gali pasireikšti akinezija, ataksija, katatonija, choreoatetoze, ekstrapiramidiniu rigidiškumu, sutrikusia orientacija, dizartrija, distonija, emociniu labilumu, sutrikusia eisena, hiperkinezėmis, mioklonijomis ir tremoru. Jei CTM ir EPM esti kartu, ligonio būklė būna labai sunki, o simptomatika susideda iš aprašytų CTM ir EPM simptomų. Galimos CTM ar EPM komplikacijos – sutrikęs kvėpavimas, aspiracinė pneumonija, venų trombozė, plaučių arterijos embolizacija, kontraktūros, pragulos, šlapimo takų infekcijos.

Diagnostika.  Nors CTM ir EPM yra demielinizuojančios ligos, smegenų skysčio tirti paprastai nereikia, jei diagnozė ir etiologija nekelia abejonių. Jei, kilus diagnostikos neaiškumų, juosmeninė punkcija atliekama, nustatomas padidėjęs smegenų skysčio spaudimas ir baltymo kiekis, kartais – mononuklearinė pleocitozė. Neurovizualiniai tyrimai yra svarbiausi patvirtinant CTM ir EPM. Šie tyrimai taip pat būtini norint atmesti kitą tilto patologiją bei nustatyti demielinizacijos išplitimo laipsnį. Atliekant galvos smegenų KT, demielinizacijos plotai gali būti matomi kaip gana taisyklingos formos hipodensinis židinys centrinėje tilto dalyje. Jei yra EPM, neretai demielinizacijos židinių nesimato. Be to, net ir tiriant tiltą, KT dažnai rodo mažesnę pažeidimo apimtį, negu iš tikrųjų yra. Pagrindinis tyrimo metodas, diagnozuojant osmosinės demielinizacijos sindromus, yra MRT. Šis tyrimas leidžia ne tik tiksliai nustatyti pažeidimo židinių skaičių, bet ir jų vietą bei apimtį. Ūminės demielinizacijos židiniai T1 režimu matomi kaip simetriškos hipointensinės zonos, poūmiai demielinizacijos židiniai T2 režimu atrodo hiperintensiniai. Židininiai pažeidimai MRT matomi nuo kelių dienų iki kelių savaičių nuo klinikinės ligos pradžios. Praėjus keliems mėnesiams nuo simptomų atsiradimo, židininiai pokyčiai MRT gali išnykti arba sumažėti. Patologiniai židiniai paprastai kaupia kontrastą pirmąsias 4 ligos savaites.

Gydymas.  Gydyti CTM ar EPM yra sunkiau negu jų išvengti. Tačiau laikantis specialių sutrikusio elektrolitų pusiausvyros koregavimo rekomendacijų, parengtų vadovaujantis osmosinės mielinolizės patogenezinių mechanizmų supratimu, osmosinę demielinizaciją galima gana efektyviai ir racionaliai gydyti bei pagerinti prognozę. Kadangi kai kurie mielino pažeidimo mechanizmai, sergant CTM ir EPM, yra panašūs į autoimuninės kilmės demielinizacijos mechanizmus, kai kuriuos ligonius, sergančius CTM ar EPM, sėkmingai pavyksta gydyti panaudojant plazmaferezę. Kai kuriose publikacijose nurodomas sėkmingas asmenų, sergančiųjų osmosine mielinolize, gydymas didelėmis gliukokortikoidų dozėmis. Yra duomenų, kad CTM ar EPM ligonių 6 savaites kasdien vartojančių tirotropiną išskiriančio (releasing) faktoriaus, būklė labai pagerėja ar jie net visiškai pasveiksta. Taip gydomų daugumos ligonių būklė pradeda gerėti jau per pirmąsias gydymo dienas. Sergantiesiems EPM efektyvus simptominis gydymas dopaminerginiais vaistais. Dar gana neseniai CTM prognozė buvo laikoma neišvengiamai bloga. Mirtingumas per pirmąsias 2 ligos savaites siekė 50 %, o per pirmuosius 6 mėnesius – 90 %. Daugumai išgyvenusių ligonių likdavo didelių neurologinių defektų. Pastaraisiais metais, pradėjus prisilaikyti specialių sutrikusios elektrolitų pusiausvyros koregavimo rekomendacijų bei taikyti plazmaferezę ir kitus gydymo metodus, pacientų mirtingumas labai sumažėjo. Taip pat padidėjo dalinio ar visiško neurologinių defektų išnykimo galimybė. Vis dėlto daugumai ligonių, išgyvenusių osmosinę mielinolizę, reikalingas ilgalaikis reabilitacinis gydymas.

Profilaktika.  Dabar manoma, kad centrinė tilto ir ekstrapontininė mielinolizė dažniausiai yra jatrogeninės komplikacijos, todėl sukurtos sutrikusios elektrolitų pusiausvyros koregavimo rekomendacijos, leidžiančios sumažinti galimybę prasidėti osmosinei demielinizacijai. Svarbiausias reika- lavimas – sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą koreguoti ne per greitai. Kai yra ūminė simptominė hiponatremija, intraveninius natrio turinčius tirpalus rekomenduojama lašinti taip, kad natrio koncentracija kraujo serume didėtų ne greičiau kaip po 1–2 mmol/l per valandą. Per parą rekomenduojama nedidinti natrio koncentracijos kraujo serume daugiau kaip 8 mmol/l. Jei hiponatremija buvo pradėta koreguoti per daug greitai, nereikėtų bijoti skirti hipotoninių tirpalų, kurie vėl sumažintų natrio koncentraciją kraujo serume beveik iki pradinio hiponatremijos lygio, o paskui pradėti koreguoti hiponatremiją iš naujo, bet daug lėčiau. Taikant šį metodą, pavyksta išvengti osmosinės mielinolizės. Lėtinę hiponatremiją rekomenduotina koreguoti dvigubai lėčiau negu ūminę. Kai yra simptominė hipernatremija, natrio koncentracija koreguotina ne greičiau kaip 1 mmol/l per valandą. Jei hipernatremija yra lėtinė, natrio koncentracija kraujo serume koreguojama dvigubai lėčiau. Per parą natrio koncentracija neturėtų sumažėti daugiau kaip 10 mmol/l.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.