Frontotemporalinės demencijos (G 31.0)

Apibrėžimas. Grupė neurodegeneracinių ligų, sukeliančių progresuojančią kaktinių ir priekinių smilkininių skilčių atrofiją ir pasireiškiančių elgsenos, kalbos bei kitų pažintinių funkcijų sutrikimu.

Įvadas ir istoriniai faktai.  Frontotemporalinės demencijos (FTD) apima grupę ligų, turinčių skirtingus patologinius bei klinikinius požymius. FTD priskiriama: Pick’o liga, pirminė progresuojanti afazija, demencija be skiriamosios histopatologijos, su 17-ąja chromosoma susijusi frontotemporalinė demencija ir kt. Pick’o liga yra vienas iš frontotemporalinės demencijos variantų, apibrėžiamų specifiniais patologiniais ir klinikiniais kriterijais. Arnoldas Pickas šią ligą aprašė 1892 m., o jos patomorfologinius ypatumus – 1911 m. Aloisas Alzheimeris. 1982 m. amerikiečių neurologas M. Mesulamas aprašė pirminę progresuojančiąją afaziją (PPA). Rečiau negu nurodyti gana dažni du FTD variantai pasitaiko izoliuota kairioji ar dešinioji frontalinė ar frontotemporalinė degeneracija. Terminas „frontotemporalinė demencija“ neseniai pradėtas vartoti, jis apjungia į vieną ligų grupę daugiausia Šiaurės Amerikoje diagnozuojamus pirminės progresuojančios afazijos atvejus ir daugiausia Europoje diagnozuojamus Pick’o ligos atvejus, taip pat į šią grupę įtraukiamos kitos daug rečiau pasitaikančios frontalinės skilties degeneracinės ligos. FTD priskiriami ir tie atvejai, kai kliniškai galima diagnozuoti Pick’o ligą, tačiau patomorfologiškai šiai ligai būdingų pokyčių nenustatoma – vadinamieji demencijos be skiriamosios histopatologijos atvejai. Atskiras klinikinis genetinis nozologinis vienetas, priskiriamas bendrai FTD grupei, yra frontotemporalinė demencija, susijusi su 17-ąja chromosoma. 2003 m. nustatytas naujas neuropatologiškai savarankiškas aktyvios pradžios frontotemporalinės demencijos tipas su parkinsonizmo ir motorinio neurono ligos elementais – tarpinių neuroninių filamentų kaupimo liga (neuronal intermediate filaments inclusion disease, NI- FID).

Epidemiologija. Tyrimai, atlikti Lunde (Švedija) ir Mančesteryje (Anglija), rodo, kad iki 8 % demencija sirgusių ligonių autopsijos metu nustatoma Pick’o ligai būdinga patologija. Tačiau daugelis kitų tyrimų rodo daug mažesnį Pick’o ligos dažnį. Neseniai Olandijoje atlikto tyrimo duomenimis, Pick’o liga serga 28 žmonės iš 100 000. Tačiau pripažįstama, kad FTD yra trečioji pagal dažnį demenciją sukelianti neurodegeneracinė liga (ligos) arba ketvirtoji pagal dažnį tarp visų demencijos sindromo priežasčių (įskaitant ir kraujagyslinę demenciją). FTD dažniausiai prasideda šiek tiek jaunesniems žmonėms negu Alzheimerio liga, t. y. vidutinis amžius – apie 58–59 metus. Pick’o liga retai suserga vyresni kaip 70 metų žmonės. Šeiminės Pick’o ligos formos dažnesnės Skandinavijoje. Abiejų lyčių asmenys serga beveik vienodai.

Etiologija.  Frontotemporalinės demencijos priežastys nežinomos. Kadangi FTD yra grupė kliniškai ir patomorfologiškai skirtingų ligų, atskirų ligų priežastiniai veiksniai gali būti skirtingi. 38–50 % FTD sergančių ligonių turi šeiminę panašių ligų anamnezę, todėl galima manyti, kad dauguma FTD variantų turi genetinį pagrindą. Nemaža dalis FTD atvejų, kliniškai ir patomorfologiškai diagnozuojamų kaip Pick’o liga, yra susiję su 17-osios chromosomos patologija. Tačiau šios genetiškai vienalytės šeiminės ligos atskiriems šeimos nariams gali pasireikšti labai skirtinga klinika, t. y. vieni šeimos nariai gali sirgti demencija, kiti – raumenų distrofija, tretiems pasireiškia pirminis supranuklearinis žvilgsnio paralyžius ar parkinsonizmas.

Patologija ir patofiziologija.  Asmenims, sergantiems FTD, dažniausiai nustatoma tau baltymo patologija, todėl daugumą FTD variantų galima priskirti platesnei tauopatijų grupei. Neskaitant šio bendro daugeliui FTD variantų požymio, kiti patomorfologiniai radiniai, sergant FTD, labai įvairūs. Pick’o liga yra lokali skiltinė smegenų atrofija, apimanti kaktines ir šiek tiek mažiau priekines smilkinines skiltis. Pagrindiniai patomorfologiniai Pick’o ligos požymiai yra neuronų degeneracija, gliozė ir dideli intraneuroniniai argentofiliniai intarpai, vadinami Pick’o kūneliais. Tačiau daliai asmenų, kuriems kliniškai diagnozuojama demencija, panaši į Pick’o ligą, smegenyse šių kūnelių nenustatoma. Šiems asmenims būna nespecifinių neurodegeneracijos požymių: skiltinė (lokali) atrofija, neuronų degeneracija, gliozė, bet nėra jokių specifinių radinių – nei amiloidinių plokštelių, nei Lewy kūnelių, nei Pick’o kūnelių. Tau baltymo patologija būdinga daugeliui demencijų, susijusių su 17-ąja chromosoma. Kitų FTD atveju tau baltymo patologija nustatoma ne visada. Sergant FTD, skiriami keli patologinių pokyčių tipai. Pirmasis – tai nespecifiniai pokyčiai, dažniausiai stebimi sergant pirmine progresuojančiąja afazija, kartais ir generalizuota demencija. Antrajam tipui būdingi Pick’o kūneliai ir anksčiau nurodyti nespecifiniai patomorfologiniai pokyčiai. Trečiajam tipui būdingi vienas iš dviejų pirmųjų pokyčių, bet kartu yra motorinio neurono pažeidimo patologinių požymių – periferinių motorinių nugaros smegenų ir smegenų kamieno neuronų degeneracija. Tačiau šie 3 patomorfologiniai FTD tipai griežtai nekoreliuoja su klinikiniu FTD variantu – Pick’o liga, pirmine progresuojančiąja afazija ar kt. Taip yra dėl to, kad klinikinė simptomatika atspindi specifinę ligos sukelto pažeidimo lokalizaciją smegenyse, o ne histopatologinę pažeidimo struktūrą. Pavyzdžiui, klinikinis terminas „Pick’o liga“ apima daugelį patomorfologinių variantų, netgi tuos, kai Pick’o kūnelių smegenyse nenustatoma. FTD ligų grupę labiausiai vienijantis požymis tas, kad nėra patologijos, būdingos Alzheimerio ligai.

Klinika. Sergant frontotemporaline demencija, kliniškai pasireiškiančia pirmine progresuojančiąja afazija, pradiniai ligos simptomai yra silpnėjančios ir nykstančios ekspresinės kalbos funkcijos. Ankstyviausias požymis yra sunkumas parinkti žodžius. Vėliau ekspresinė kalba pasidaro nesklandi, blogiau suprantama, sutrinka motorinė kalbos artikuliacija – dizartrija ir kt. Ligos eiga yra lėta, bet nesustabdomai progresuojanti. Dar nevisiškai aišku, ar šiems ligoniams galų gale išsivysto generalizuota demencija, ar kai kuriems iš jų kognityvinė patologija visą gyvenimą apsiriboja tik sutrikusia kalba. Pavienės publikacijos rodo, kad per 10 metų nuo ligos pradžios apie 50 % ligonių, sergančių PPA, atsiranda ir kitų kognityvinių sutrikimų, t. y. pasireiškia demencija tikrąja to žodžio prasme. Sergant Pick’o liga, elgsenos ir kognityvinės funkcijos blogėja pamažu. Per pirmuosius 2 ligos metus pasireiškia elgsenos sutrikimai, būdingi klasikiniam kaktinės skilties pažeidimo sindromui. Ligoniai linkę vogti svetimus daiktus, elgsena dažnai kompulsinė ar stereotipinė, neretos obsesinės mintys. Jiems pasidaro sunkiau suprasti sudėtingesnes situacijas, gali prasidėti apatija ir sumažėti spontaniškumas. Kai kuriems pacientams anksti pasireiškia depresijos simptomai. Emocijų sutrikimai gali būti net ankstesni negu elgsenos ir atminties. Sergant Pick’o liga, ankstyvose stadijose kognityvinė disfunkcija pasireiškia kalbos sutrikimu. Kalbos sutrikimai vėlesnėse ligos stadijose progresuoja greičiau negu elgsenos patologija. Apraksija ar vizualinių-erdvinių ir vizualinių- konstrukcinių funkcijų sutrikimai būna rečiau ir neryškūs. Atmintis sutrinka, bet mažiau ir vėliau negu elgsena ar kalba. Orientacija paprastai sutrinka nestipriai. Ankstyvose stadijose gana dažnas yra šlapimo nelaikymas (priešingai negu sergant Alzheimerio liga). Retkarčiais stebima neryškaus parkinsonizmo reiškinių. Ryškus parkinsonizmas verčia suabejoti FTD diagnoze. Tiriant ligonį, labiausiai pastebimi elgsenos sutrikimai – neadekvatus humoras, neadekvati socialinė ir seksualinė elgsena, nesirūpinimas asmens higiena, savo veiksmų įtakos kitiems žmonėms nesupratimas, echolalija (gydytojo žodžių kartojimas), echopraksija (tiriančio asmens judesių kartojimas), patologiškas nerūpestingumas ir atsipalaidavimas, utilizacinė ir hiperoralinė elgsena (ligonis renka bet kokius aplinkos daiktus ir neretai kiša juos į burną). Akivaizdus ir aukštųjų frontalinių funkcijų sutrikimas. Ligonis nesugeba abstrakčiai mąstyti, reikiamai atlikti tikslingus veiksmus, rasti problemų sprendimus. Tiriant neurologiškai, nustatoma primityvių griebimo ir čiulpimo refleksų. Retkarčiais būna raumenų atrofija, fascikuliacijos, bulbariniai simptomai (FTD derinys su motorinio neurono liga). Pagrindiniai klinikiniai FTD požymiai susumuoti Lundo ir Mančesterio grupių pasiūlytuose frontotemporalinės demencijos klinikiniuose diagnostiniuose kriterijuose:

• Pradžia laipsniška, liga progresuoja lėtai.
• Vyrauja elgsenos sutrikimai, pasireiškiantys ankstyvose ligos stadijose:

- asmeninės savimonė ssutrikimai;

-  dėmesio nekreipimas į higienos ir išsiauklėjimo normas;

-  socialinės savimonės sutrikimai;

-  disinhibicija (seksualiai provokuojantis elgesys, netinkami juokai);

-  impulsyvumas,nedėmesingumas;

-  hiperoraliniai požymiai (dietos keitimai, nesaikingas valgymas, rūkymas, alkoholio vartojimas);

-  socialinių kontaktų nutraukimas;

-  stereotipinė ir perseveruota elgsena (klajojimas, dainavimas, ritualiniai veiksmai).

•  Ekspresinės kalbos sutrikimai:

- progresuojantis kalbos nykimas (vėlyvose stadijose – mutizmas);

-  kalbos stereotipija (keletas kartojamų frazių ar temų);

-  echolalija.

• Fiziniai požymiai:

- ankstyvi ir ryškūs kaktiniai refleksai;
- ankstyvas šlapimo nelaikymas;
- vėlyva akinezija,rigidiškumas,tremoras.

Sergant FTD, elgsenos, socialiniai, sprendimų priėmimo, kalbos sutrikimai yra nepropor- cingai dideli, palyginti su atminties defektais.

Diagnostika. Įprastiniai kraujo tyrimai, sergant FTD, paprastai yra neinformatyvūs. Kai yra parkinsonizmo reiškinių ar kitų judėjimo sutrikimų, rekomenduojama ištirti ceruloplazmino kiekį serume ar vario kiekį šlapime Wilson’o ligai paneigti. Įtarus Huntington’o chorėją, rekomenduojama genetiko konsultacija. Ištirti smegenų skystį gali būti prasminga įtarus lėtinį meningitą ar AIDS. Diferencijuojant FTD nuo Alzheimerio ligos, neretai informatyvus yra tau baltymo ir beta amiloido 42 kiekio smegenų skystyje nustatymas. Genetiniai tyrimai nerodo FTD ryšio su apolipoproteino E genotipu. Atliekant galvos smegenų KT ar MRT, dažniausiai matyti lokali (skiltinė) smegenų atrofija. Daugumai pacientų būna ryški abipusė kaktinių ir priekinių smilkininių skilčių atrofija (13-2 pav.). Funkciniai neurovizualiniai tyrimai – SPECT ir PET – rodo sumažėjusį židininį (skiltinį) metabolizmą ir perfuziją kaktinėse skiltyse, kartais – nedidelį hipometabolizmą ir hipoperfuziją smilkininėse skiltyse. Šie pokyčiai iš esmės skiriasi nuo radinių sergant Alzheimerio liga, kai anksčiausiai ir stipriausiai pakinta smilkininės ir momeninės skiltys. Nors padaryta didelė neurovizualinių ir laboratorinių tyrimų pažanga, informatyviausias tyrimas, sergant FTD, išlieka neuropsichologinis testavimas. Atliekant šį tyrimą, asmenims, sergantiems FTD, nustatomas specifinis kognityvinių (ypač kalbos) sutrikimų pobūdis. Išskirtiniais atvejais rekomenduotina smegenų biopsija. Šis invazinis tyrimo metodas pateisinamas, jei nuo jo rezultatų priklauso tolesnis ligonio gydymas, taip pat, jei planuojamas gydymas, galintis sukelti sunkių nepageidaujamų reiškinių.

Diferencinė diagnostika.  Dažniausiai FTD skirtina nuo Alzheimerio ligos, demencijos su Lewy kūneliais, kraujagyslinės demencijos, Parkinsono ligos, striatonigrinės degeneracijos, kortikobazinės degeneracijos, nuo su motorinio neurono liga susijusios demencijos, AIDS demencijos komplekso, Huntington’o chorėjos, smegenų naviko, epidurinio absceso, herpes simplex encefalito, paveldimų metabolinių ligų, spongiforminės encefalopatijos. FTD nuo Alzheimerio ligos atskirti svarbiausi yra klinikiniai ligos požymiai ir neuropsichologinio tyrimo rezultatai. Kartais informatyvūs yra Alzheimerio ligos žymenų smegenų skystyje tyrimai. Jei atliekama smegenų biopsija, patvirtinama galutinė histopatologinė diagnozė.

Gydymas.  Specifinio frontotemporalinės demencijos gydymo vaistais nėra. Pirmą kartą diagnozavus FTD, būtina nebevartoti vaistų, galinčių pabloginti kognityvines ir kalbos funkcijas bei sukelti sumišimą: anticholinerginių, benzodiazepinų ir kt. Šiuo metu klinikinėje praktikoje taikomas simptominis ir galimai neuroprotekcinis gydymas. Toliau nurodytų vaistų efektyvumas, gydant FTD, nepakankamai ištirtas. Neurotransmiterių deficitą koreguojantis gydymas tik pradėtas tirti. Atskiri bandymai taikyti centrinio veikimo acetilcholinesterazės inhibitorius frontotemporalinei demencijai gydyti rodo, kad donepezilis gali būti efektyvus afazijai gydyti. Taigi yra šioks toks pagrindas skirti donepezilio sergant pirmine progresuojančia afazija. Donepezilio vartojama, kaip ir gydant Alzheimerio ligą. Trūksta klinikinių tyrimų, kuriuose donepezilis būtų taikytas Pick’o ligai gydyti. Vitamino E skiriama tikintis neuroprotekcinio veikimo. Vartojama po 200 mg per parą. Paprastai rekomenduojama tiamino (vitamino B1) po 100 mg 1 kartą per parą. Depresija gydoma selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) – sertralinu, citalopramu ir kt. Šios grupės vaistai taip pat yra efektyvūs koreguojant kai kuriuos elgsenos sutrikimus, pvz., serotoninerginio deficito sukeltą hiperseksualumą. Tačiau ligoniams, kuriems yra parkinsonizmo reiškinių, vartojant SSRI, gali pasireikšti akatizija (negalėjimas nustygti vietoje) ar diskinezijos. Gydant depresiją ir frontalinio tipo kognityvinius sutrikimus, kartais gaunamas teigiamas rezultatas vartojant mišraus – noradrenerginio ir serotoninerginio – veikimo vaistus. Kai yra depresija, disinhibicijai ir sujaudinimui slopinti neretai efektyvus mirtazapinas. Venlafaksino skiriama, kai yra abulija arba depresija su sumažėjusiu iniciatyvumu.

Profilaktika. Patvirtintų efektyvių FTD profilaktikos priemonių nėra.

Prognozė. Frontotemporalinės demencijos yra gana lėtai progresuojančios ligos, tačiau sunkinančios socialinę ir buitinę adaptaciją. Kai kurie FTD sergantys ligoniai geba įgyti naujų žinių ir įgūdžių, tačiau normaliai funkcionuoti jiems trukdo elgsenos ir kalbos sutrikimai.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.