Parkinsono liga

Apibrėžimas. Lėtinė progresuojanti neurodegeneracinė liga, prasidedanti ekstrapiramidinėje sistemoje trūkstant dopamino ir pasireiškianti ramybės tremoru, bradikinezija, rigidiškumu, posturaliniu nestabilumu ir įvairiais nemotoriniais simptomais.

Istoriniai faktai. Pirmieji aprašymai ligos, galėjusios būti parkinsonizmu, aptinkami senovės ajurvedų literatūroje Indijoje (4500–1000 m. pr. Kr.). Liga vadinta kampavata, o ją sudarė tremoras ir akinezija. Tam tikrų užuominų galima rasti Senajame ir Naujajame Testamentuose, kai kuriuose vaizduojamojo meno kūriniuose, Šekspyro sukurtuose portretuose. Pirmąja moksline publikacija apie šią labai svarbią ir savitą neurologinę ligą tapo 1817 m. Londone išspausdinta James Parkinson „Esė apie drebantį paralyžių“ (An Essay on the Shaking Palsy). Savo veikale Parkinsonas aprašė 6 stebėtus ligonius, jis tiksliai apibūdino jų laikyseną, tremorą, tipišką parkinsoninę eiseną ir kalbą, tačiau neužsiminė apie rigidiškumą. J. M. Charcot 1877 m. „drebantįjį paralyžių“ pavadino Parkinsono liga ir pirmą kartą nurodė jai būdingą rigidiškumą bei akineziją, aprašė tipišką veido išraišką ir kalbos manierą. Tai buvo išsamus Parkinsono ligos (PL) klinikinis aprašas. 1960 m. O. Hornykiewicz ir H. Ehringer atrado, kad PL sergančių asmenų striatum srityje yra žymiai sumažėjusi dopamino koncentracija.

Epidemiologija.  PL – viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų. Jos paplitimas Vakarų šalyse – 102–190 (kai kurių darbų duomenimis, net iki 418) atvejų 100 000 gyventojų. Apskaičiuota, kad dešimtyje gyventojų skaičiumi gausiausių pasaulio tautų 2005 metais buvo 4,6 milijono ligonių, o 2030 metais šis skaičius turėtų padvigubėti (9,3 mln.). Kadangi amžius yra vienas svarbiausių PL rizikos veiksnių, visuomenei senstant, daugėja ir PL sergančių asmenų. Ši liga sutrumpina gyvenimo trukmę, padaro žmones neįgalius ir pablogina gyvenimo kokybę. PL paplitusi visame pasaulyje ir visose etninėse grupėse. Ja beveik vienodai serga abiejų lyčių asmenys, 0,3 % bendrosios populiacijos ir 3 % žmonių, vyres- nių kaip 65 metų. Vidutinis pacientų amžius, kai atsiranda pirmųjų PL simptomų, – 55 metai. 5–10 % pacientų pirmųjų ligos simptomų atsiranda iki 40 metų – tai vadinamoji jaunatvinė Parkinsono liga (juvenilinis parkinsonizmas). Daugiau serga baltosios rasės žmonės, mažiau – Afrikos juodaodžiai.

Etiologija. Daugiau kaip 90 % PL atvejų yra sporadiniai. Svarbiausias PL rizikos veiksnys – amžius. Veiksniai, skatinantys substantia nigra neuronų degeneraciją, dar nežinomi. PL riziką tikėtinai didina įvairūs aplinkos veiksniai ir kitos ligos: dideliais kiekiais vartojamas šaltinio vanduo ir pieno produktai; anglies monoksidas; patirtos galvos traumos; ankstyvas endogeninių estrogenų koncentracijos sumažėjimas (pvz., po abipusio kiaušidžių pašalinimo). PL išsivystyti reikšmės gali turėti plintantys egzogeniniai toksinai: gausiai naudojami pesticidai ir herbicidai bei darbas su jais; sunkieji metalai (manganas, gyvsidabris). Selektyvų substantia nigra neuronų žuvimą sužadina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas (MPTP), dabar plačiai naudojamas gyvūnų eksperimentiniams Parkinsono ligos modeliams kurti. Yra duomenų, jog PL riziką didina nepakankamas antioksidantų kiekis maiste. Antra vertus, pripažinta, jog PL rečiau serga rūkantys arba anksčiau rūkę, kavos ir juodosios arbatos reguliariai geriantys asmenys. Genetiniai veiksniai taip pat gali turėti reikšmės PL atsirasti ir jos eigai. Jei vienas iš monozigotinių dvynių suserga ankstyva PL, kitam PL rizika taip pat labai padidėja. Šeiminė PL anamnezė taip pat didina PL riziką, nors negalima atmesti tos pačios aplinkos, kurioje gyvena šeimos nariai, poveikio. Kai kurios PL formos yra paveldimos (< 10 %). Joms būdingi tam tikri atipiniai klinikiniai ypatumai: ankstyva pradžia, greitai progresuojanti liga, dažni demencijos reiškiniai (14-1 lentelė). Su A–D būdu paveldimais PL šeiminiais atvejais siejami 4-osios ir 2-osios chromosomų pokyčiai. Jau yra nustatytos 3 skirtingos alfa sinukleino geno, esančio 4q chromosomoje, mutacijos. Alfa sinukleinas yra 140 aminorūgščių neaiškios paskirties proteinas, kurio daugiausia yra galvos smegenų presinapsinėse nervų galūnėlėse. Tačiau sporadiniais PL atvejais alfa sinukleino mutacijų nenustatyta. Aprašyta šeimų, kurių nariai sirgo PL, kliniškai primenančia sporadinius atvejus (liga prasidėjo 54–63 metų asmenims), ir turėjo 2p13 chromosomos pokyčių. 1998 m. atrasto parkino geno taškinės mutacijos 6- osios chromosomos ilgojoje šakoje lemia A-R būdu paveldimą selektyvią neuronų degeneraciją substantia nigra ir locus ceruleus srityse, Lewy kūneliams nesusidarant. Kliniškai tokia liga prasideda paauglystėje ar ankstyvoje jaunystėje (juvenilinis parkinsonizmas) ir gana efektyviai gydoma levodopos preparatais. Iš pradžių manyta, jog šis ligos variantas retas ir pasitaiko tik Japonijoje, tačiau dabar vis dažniau aprašomas ir kituose kraštuose. Daugumai pacientų aiškaus paveldėjimo nenustatoma. Tikriausiai ligą sukeliančių genų penetracija yra nedidelė arba ligą sukelia kelių veiksnių (genetinių ir aplinkos) derinys. Toliau ieškoma genetinių veiksnių, lemiančių atskirų žmonių nevienodą jautrumą įvairiems egzogeniniams toksinams ir kitiems išoriniams veiksniams.

Patogenezė. Žmogaus substantia nigra pars compacta srityje yra apie 450 000 dopaminerginių neuronų. Pirmųjų klinikinių PL simptomų atsiranda tik tuomet, kai išnyksta apie 60 % substantia nigra dopaminerginių neuronų, o dopamino kiekis striatum srityje sumažėja 80 %. Neuronų pamažu mažėja ir tiesiog senstant. Mechanizmai, dėl kurių žūsta PL sergančių asmenų ląstelės, galutinai neišaiškinti. Progresuojanti neurodegeneracija gali būti ir trumpalaikio neurotoksinio epizodo, buvusio jaunystėje, vėlyvoji pasekmė, ir nuolatinis degeneracinis procesas. Polinkį į parkinsonizmą po neuronus traumuojančio epizodo gali lemti genetinė predispozicija. Tarp mechanizmų, veikiančių neurodegeneraciją, nurodomas nenormalių baltymų (angl. misfolded proteins) susidarymas ir agregacija, mitochondrijų disfunkcija, „oksidacinis stresas“, ekscitotoksinų poveikis, uždegimas, neurotrofinių medžiagų trūkumas bei imuniniai mechanizmai.

Mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinis metabolizmas MPTP toksiškumą lemia I mitochondrijų komplekso slopinimas, išsekinantis ląstelės energinius išteklius ir spartinantis jų žūtį. Idiopatinės PL atveju substantia nigra pars compacta srityje irgi nustatoma 30–40 % sumažėjęs I komplekso aktyvumas. Dėl šio defekto ląstelės energinis nepakankamumas sudaro prielaidas kitiems žalingiems toksiniams ar genetiniams veiksniams pasireikšti. Neuralinio metabolizmo metu išsiskiria stiprių oksidantų, kurių susidarymas ir suvartojimas normaliomis sąlygomis reguliuojamas. Oksiduojančios molekulės – ROS (angl. reactive oxygen species) (vandenilio peroksidas, superoksidas, azoto oksidas, peroksilo ir hidroksilo radikalai) reaguoja su šalia esančiomis nukleorūgštimis, proteinais, lipidais ir kitomis molekulėmis, keičia jų struktūrą bei pažeidžia ląsteles. Dopaminerginiai neuronai gali būti ypač gera terpė ROS susidaryti, nes ir normalaus dopamino metabolizmo metu (veikiant fermentui MAO-B) atsipalaiduoja vandenilio peroksidas ir superoksido radikalai, o dopamino autooksidacijos metu susidaro dopamino kvinonas – molekulė, kuri pažeidžia baltymus reaguodama su cisteinu. Mitochondrijų energinė disfunkcija gali sutrikdyti saugų dopamino laikymą vezikulėse, dėl to padidėja laisvo citozolinio dopamino koncentracija ir inicijuojamos neuroną žalojančios oksidacinės reakcijos.

Uždegimas. Tiriant PL sirgusių asmenų smegenis nustatyta, kad dopaminerginių neuronų žuvimas yra susijęs su ryškia mikroglijos ir astrocitų aktyvacija. Aktyvinta mikroglija ir astrocitai įgyja fagocitinių savybių ir geba išskirti daugelį uždegimo mediatorių ir kitų pavojingų molekulių (ROS, azoto oksidą ir kt.). Manoma, kad uždegiminės reakcijos PL atveju greičiau yra antrinis atsakas į neuronų pažeidimą nei pirminis patogenezinis procesas, tačiau jos vis dėlto skatina neurodegeneraciją ir tolesnį PL klinikinių simptomų blogėjimą.

Ekscitotoksinai. Išliekanti glutamato NMDA receptorių aktyvacija didina viduląstelinio kalcio jonų kiekį. Tai aktyvina proteazes, endonukleazes, fosfolipazes ir azoto oksido sintazes, skatina išsiskirti laisvuosius radikalus. Šis procesas toliau atpalaiduoja geležį nuo feritino, sužadina lipidų peroksidaciją ir sutrikdo mitochondrijų funkciją. Tokia viduląstelinių reakcijų grandinė sukelia ląstelės žūtį. Ekscitotoksikozės substantia nigra srityje priežastis galėtų būti padidėjęs glutamato išsiskyrimas.

Neurotrofiniai veiksniai. Neurotrofiniai veiksniai labai svarbūs neuronų išgyvenamumui ir diferenciacijai, kai šie formuojasi arba yra pažeisti. Nepakankamas neurotrofinių veiksnių kiekis sukelia apoptozinę neuronų žūtį. Kai kurie neurotrofiniai veiksniai (GDNF, BDNF) dopaminerginius neuronus apsaugo ir juos atstato. Sergant PL, šių ir kitų neurotrofinių medžiagų trūkumas gali prisidėti prie dopaminerginių neuronų degeneracijos.

Patofiziologiniai pokyčiai. Pagrindinis neurocheminis defektas, sukeliantis PL reiškinius, yra ryškus dopamino trūkumas striatum sistemoje, nulemtas sunykusių dopaminerginių substantia nigra (pars compacta) neuronų. Dopamino stokos įtaka smegenų žievės, gumburo ir bazinių ganglijų sistemai yra gana sudėtinga – padidėja slopinamasis gama aminosviesto rūgšties (GASR) poveikis baziniuose ganglijuose, atsiranda daug ekstrapiramidinės sistemos slopinimo-dirginimo grandinių pokyčių, dėl kurių padidėja nucleus subthalamicus, globus pallidus vidinės dalies bei substantia nigra (pars reticulata) aktyvumas. Dėl to sustiprėja slopinamasis poveikis gumburui ir smegenų kamienui, sumažėja žievės motorinės zonos aktyvacija. Slopinamasis poveikis smegenų kamieno lokomotorinei sričiai pakeičia eiseną ir pozą; žievės motorinių sričių supresija tikriausiai sukelia akineziją, rigidiškumą ir tremorą. Sergant PL, pakinta ir kitos neurotransmiterių sistemos: santykinis acetilcholino hiperaktyvumas striatum lygyje; noradrenalino ir serotonino pokyčiai dėl locus ceruleus ir raphe dorsalis pažeidimo.

Patologija. Neuropatologiniai žymenys yra svarbiausi patvirtinant galutinę PL diagnozę. Klasikinėms PL patomorfologinėms ypatybėms priskiriamas neuronų sunykimas, lydimas gliozės, ir Lewy kūneliai substantia nigra srityje. Lewy kūneliai yra eozinofiliniai hialino intarpai neuronų citoplazmoje, sudaryti iš neurofilamentų, tubulinių kompleksų, alfa sinukleino ir ubikvitino. Smegenų kamiene nustatomų kūnelių skersmuo paprastai yra didesnis kaip 15 μm; jie turi tankią hialino šerdį. Smegenų žievėje aptinkami Lewy kūneliai yra mažesni ir neturi tankios šerdies. Lewy kūnelių susidarymo mechanizmas, jų reikšmė PL patogenezei ir neurodegeneracijai dar lieka neaiškūs. Šių kūnelių taip pat būna locus ceruleus, Meynerto pamatiniame branduolyje, nucleus dorsalis motorius n. vagi, pogumburyje bei kitose vietose. Kai kurių autorių nuomone, beveik visiems PL pacientams Lewy kūnelių nustatoma ne tik smegenų kamiene, bet ir neocortex, todėl jie teigia, jog nėra griežtos ribos tarp demencijos su Lewy kūneliais ir PL. Kartais neuropatologiniai radiniai yra dviprasmiški arba abejotini. Kartais esant tipinei PL klinikai būna sunykę substantia nigra neuronai, tačiau nėra Lewy kūnelių. Atvirkščiai, kartais nustatoma Lewy kūnelių, tačiau nėra substantia nigra degeneracijos ir netgi klinikinių PL reiškinių. Lewy kūnelių gali būti senyvų žmonių galvos smegenyse nesant jokių PL simptomų, taip pat sergant Alzheimerio liga, motorinio neurono liga, poūmiu sklerozuojančiu panencefalitu, ataksija-telangiektazija, Hallervorden-Spatz liga, todėl jie laikomi nespecifiniais konkrečiam patofiziologiniam mechanizmui. Neretai PL sergantiems asmenims nustatoma Alzheimerio ligai būdingų patologinių galvos smegenų pokyčių – neuritinių plokštelių ir neurofibrilinių tinklelių. Neseniai iškelta hipotezė (Braak ir kt.), kad neuropatologiškai PL prasideda ne substantia nigra (pars compacta) srityje, bet pailgosiose smegenyse, migdoliniuose kūnuose, ten, kur nėra dopaminerginių neuronų, ir tik vėliau, kildamas smegenų kamienu aukštyn, neurodegeneracinis procesas apima ir dopaminerginius substantia nigra neuronus, todėl pasireiškia būdinga PL simptomatika. 

Klinika. Ligos eiga - lėtai progresuojanti. Klinikai būdingas akinezinis- rigidinis (hipertoninis-hipokinezinis ) sindromas ir tremoras.

Tremoras. Jis pasireškia 75-90% pacientų, sergančių PL. Būdingas 4-6 Hz dažnio distalinis nedidelės amplitudės ramybės tremoras, tačiau pasitaiko ir veiksmo tremora arba ramybės ir veiksmo tremorų derinys. Dažniausiai prasideda vienos kūno pusės (rankos arba kojos tremoras) ir pamažu apima kitas galūnes; rečiau pasitaiko apatinio žandikaulio, liežuvio, liemens tremoras. PL nebūdingas galvos ar kaklo ir balso tremoras. Neretai rankū pirštų tremoras priemena piliulių ritinimo ar pinigų skaičiavimo judesius. Atliekant judesį, tremoras trumpam išnyksta, sustojus - vėl atsinaujina; sustiprėja susijaudinus. Miegant tremoro nestebima. Tremoro pobūdis sergant gali kisti. Pasitaiko PL variantų, kai vyrauja posturalinis (padėties) tremoras ( J.Jankovič, 1999, 2002), kuris išryškėja laikant ištiestas rankas horizontalioje plokštumoje po tam tikro latentinio periodo.

Rigidiškumas. Ekstrapiramidinis rigidiškumas būna 89–99 % PL atvejų. Dėl vienodai padidėjusio agonistinių, antagonistinių ir sinerginių raumenų tonuso pacientai jaučiasi sukaustyti. Dažnas kojų arba kaklo raumenų rigidiškumas. Atsiranda fleksinė „boksininko“ poza – galva ir liemuo palinkę į priekį, rankos pusiau sulenktos per alkūnes ir pritrauktos prie liemens, kojos truputį sulinkusios per klubų ir kelių sąnarius. Pasyviai judinant galūnes (lankstant rankas per alkūnes, sukiojant plaštaką , nevalingi raumenų trūkčiojimai, sukelti arba takas per riešo sąnarius), juntamas „dantračio“ fenomenas. Tęsiant pasyvius judesius, pasipriešinimas paprastai didėja („vaškinė“ rezistencija). Nestiprų rigidiškumą ligos pradinėse stadijose paprastai sustiprina valingi judesiai tyrimui priešingos pusės galūne (Fromento manevras). Rigidiškumas gali sukelti skausmą, pvz., peties.

Bradikinezija. Bradikinezija (sulėtėję judesiai) ir hipokinezija (skurdūs judesiai) aprašomi 77–98 % PL atvejų. Sulėtėja ir pasunkėja eisena: žingsniai vis trumpėja, pacientas tarsi velka kojas. Sunku pradėti judesį, išnyksta automatiniai prisitaikomieji judesiai (nėra fiziologinių sinkinezių einant – acheirokinezė). Veidas praranda emocinę išraišką, nuskursta mimika (hipomimija) – „kaukės“ veidas, rečiau mirksima, atsiranda seilėtekis, monotoniška kalba, hipofonija. Pacientai nesugeba vienu metu atlikti kelių kompleksinių motorinių užduočių ir priversti apsiriboti viena iš jų. Vis blogėja kasdienė veikla: sunku pačiam pjaustyti maistą ir naudoti stalo įrankius, atsikelti, apsirengti, užsisegti sagas, nusiprausti ir t. t.

Asimetrinė pradžia. 72–75 % PL pacientų iš pradžių išryškėja vienos kūno pusės simptomai, tačiau tai nėra patikimas PL rodiklis, nes kitos ligos taip pat gali prasidėti asimetriškai, nors ir gerokai rečiau.

Posturalinis (vertikalios padėties) nestabilumas. Daugelis autorių šį simptomą nurodo kaip vieną pagrindinių PL požymių, tačiau ankstyvose PL stadijose jo paprastai nebūna. M. H. Hoehn ir M. D. Yahr duomenimis, per 5 metus nuo ligos pradžios posturalinis nestabilumas išryškėja 37 % pacientų. Tai virtimas į priekį – propulsija, virtimas atgal – retropulsija, virtimas į šoną – lateropulsija. Šie simptomai ryškesni ligoniui einant ir užkliuvus, taip pat ligonį stumtelėjus į atitinkamą pusę. Ankstyvas posturalinis nestabilumas ir kritimai yra dažniausi pirmieji progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus simptomai. 

Teigiamas atsakas gydant levodopos preparatais. 94–100 % pacientų, sergančių morfologiškai patvirtinta PL, gydymas levodopa preparatais esti efektyvus. Tačiau pažymėtina, jog levodopa efektyvumas nėra specifinis PL. Levodopa preparatai taip pat padeda 22–35 % pacientų, sergančių progresuojančiu supranukleariniu paralyžiumi, 13–20 % asmenų, sergančių multisistemine atrofija, neretai pacientams, sergantiems demencija, esant Lewy kūnelių ir parkinsoninių simptomų. Šiais atvejais geresnis levodopos poveikis ligos pradžioje vėliau silpnėja.

Kiti motoriniai simptomai: susmulkėjęs nelygus braižas – mikrografija, „sąstingio“ (freezing) fenomenas einant (kai ligonis kelias sekundes negali žengti nė žingsnio), kalbos sutrikimai, jos monotonija. Vienu iš PL motorinių simptomų gali būti fokalinė, neretai skausminga distonija (dažniausiai – pėdų distonija, rečiau – blefarospazmas, hemidistonija), nesusijusi su gydymu levodopos preparatais ir dažniau atsirandanti esant ankstyvajam parkinsonizmui (iki 60 % atvejų, kai PL prasideda iki 40 metų), taip pat moterims. Pasitaiko su rigidiškumu siejamos posturalinės aksialinės ir galūnių deformacijos: skoliozė, anterocollis, kamptokormija (ypač ryški nugaros torakolumbalinės dalies fleksija), striatinės plaštakos ir pėdos deformacijos.

Nemotoriniai simptomai

Kognityviniai, afektiniai ir psichikos sutrikimai. Reikšmingai daliai pacientų, sergančių PL, atsiranda įvairaus laipsnio kognityvinių sutrikimų. Demencija išryškėja 25–48 % PL at- vejų arba 6,6 karto dažniau negu to paties amžiaus kontrolinės grupės asmenims. Kiti galimi reiškiniai: bradifrenija (sulėtėjęs mąstymas), sunkiai parenkami žodžiai. Vis dėlto dažniausiai kognityvinių defektų atsiranda vėlyvesnėse ligos stadijose ir jie yra silpnesni negu motorikos sutrikimai.

Įvairių depresijos simptomų nustatoma 27–58 % pacientų, sergančių PL. Jų atsiranda jau ankstyvose PL stadijose ir jie gali būti susiję su neurotransmiterių pokyčiais galvos smegenyse. Kiti galimi reiškiniai: nerimas, apatija, anhedonija.

Psichoziniai simptomai nėra dažni sergant PL, ypač ligos pradžioje. Haliucinacijos dažniau atsiranda pacientams, vartojantiems dopaminerginių vaistų (apie 20 %). Su vaistais nesusijusias haliucinacijas patiria tik 2–6 % PL sergančių ligonių. Dažniau būna obsesiniai- kompulsiniai sutrikimai, hiperseksualumas, patologinis potraukis lošti azartinius žaidimus, apsipirkinėti, rūšiuoti daiktus ir pan. Tokie elg- senos sutrikimai kartais vadinami „hedonistine homeostatine disreguliacija“ ir priskiriami dopamino disreguliacijos sindromui, kuris siejamas su dopaminerginių vaistų, ypač dopamino agonistų, vartojimu, tačiau šių reiškinių mechanizmas kol kas nepakankamai aiškus.

Autonominė disfunkcija. Sergant PL dažnai būna pakitusios ortostatinės reakcijos (47 % atvejų), tačiau jos paprastai nesukelia klinikinių simptomų. Gali sutrikti termoreguliacija, atsirasti virškinimo trakto ar šlapinimosi disfunkcija (ypač vidurių užkietėjimas), erekcijos disfunkcija, padidėjęs prakaitavimas, hipersalivacija, riebaluota oda, svorio kritimas, tačiau apskritai ryškūs autonominiai sutrikimai (ypač reikšminga ortostatinė hipotenzija) būdingesni multisisteminei atrofijai.

Miego sutrikimai. 80–90 % PL sergančių asmenų būna įvairių miego ar su juo susijusių sutrikimų (pernelyg didelis mieguistumas dieną, staigūs miego priepuoliai, nemiga, miego fragmentacija, neramūs ryškūs sapnai, REM miego fazės elgsenos sutrikimai, neramių kojų sindromas).

Kiti nemotoriniai simptomai. Vieni iš ankstyvųjų PL požymių (dar iki išryškėjant motoriniams simptomams) yra uoslės sutrikimai. Neretai pasitaiko regos (ypač spalvų suvokimo), skonio, sakadinių ir lėtųjų akių judesių sutrikimų, sensorinių simptomų (ypač parestezijų), skausmas, sialorėja, patologinis nuovargis, akatizija, tačiau jų reikšmė diferencinei diagnostikai nenustatyta. Retesni simptomai – disfagija, pakitęs temperatūros jutimas, karščio pylimai, kojų raumenų mėšlungiai.

Diagnostika.  Klinikinė Parkinsono ligos diagnozė nustatoma remiantis paciento nusiskundimais, ligos anamneze ir klinikinio ištyrimo duomenimis. Specifinių PL žymenų nėra, todėl ankstyvą ligos stadiją nustatyti gali būti sunku. Jau nuo seno PL apibūdinama akineziniu- rigidiniu sindromu, kuriam būdinga lėtai progresuojančių simptomų triada: tremoras, rigidiškumas ir bradikinezija. Klasikiniams ligos simptomams dažnai priskiriamas ir posturalinis nestabilumas, o dabar – ir asimetrinė ligos pradžia (iš pradžių atsiranda vienos pusės galūnių simptomai, tik vėliau išryškėja ir kitos pusės) bei geras atsakas gydant levodopos preparatais. Anksčiau PL diagnostikos kriterijai buvo bradikinezija ir rigidiškumas arba tremoras. Šių paprastų kriterijų jautrumas – 80 %, tačiau specifiškumas – 30 %. Kai yra mažiausiai 2 kla- sikinės triados simptomai ir nėra kitų priežasčių, galinčių sukelti parkinsonizmą, klinikinė ir patologinė diagnozės sutampa 76 % atvejų. Net ir laikantis diagnostikos kriterijų, iki 25 % atvejų klinikinė PL diagnozė patomorfologiškai nepasitvirtina. Ir atvirkščiai, 10–20 % pacientų, kuriems kliniškai diagnozuotos kitos ligos, po mirties nustatoma patologinių PL žymenų: sunykę substantia nigra neuronai, gliozė ir Lewy kūneliai. Nesutapimų priežastis dažniausiai ta, jog pagrindinių ekstrapiramidinės sistemos pažeidimo simptomų dažnai pasitaiko ir sergant kitomis, ypač neurodegeneracinėmis, ligomis. 1999 m. pasiūlyta NINDS diagnostinė PL klasifikacija, pagal kurią kliniškai diagnozuojama galima ir tikėtina PL. Tikėtinai PL diagnozei nustatyti reikia 3 iš 4 būdingų simptomų (ramybės tremoras, bradikinezija, rigidiškumas, asimetrinė pradžia), mažiausiai 3 metų parkinsoninių simptomų trukmės ir aiškaus teigiamo dopaminerginių vaistų poveikio. Galimos PL diagnozės kriterijai yra šie: 2 iš 4 būdingų simptomų, simptomai gali trukti mažiau kaip 3 metus, pacientas nebūtinai turi būti jau gydytas dopaminerginiais vaistais. Pagal šią klasifikaciją, jei nėra ar nebuvo teigiamo efekto gydant tinkamomis dopaminerginių vaistų dozėmis, reikia ieškoti kitos diagnozės. Patvirtintai diagnozei reikia galimos ar tikėtinos PL diagnozės klinikinių kriterijų ir morfologinio (histopatologinio) patvirtinimo atlikus autopsiją, todėl klinikinėje praktikoje naudojamais metodais patvirtinta PL diagnozė nenustatoma. PL diagnostikai taip pat dažnai naudojami JK Parkinsono ligos draugijos smegenų banko diagnostiniai klinikiniai kriterijai, kurių specifiškumas siekia 98,6 %, o jautrumas – 91,1 %. Specifinių neurovizualinių tyrimų, patvirtinančių PL, nėra. MRT T2 pjūviuose gali būti nustatoma suplonėjusi substantia nigra pars compacta. Pozitronų emisijos tomografija su fluoro radioizotopu žymėta levodopa (18F-dopa-PET) ir vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT) PL pacientams rodo sumažėjusį striatum srities (ypač putamen užpakalinės dalies) metabolizmą. Neurovizualinius diagnostikos tyrimus tikslinga atlikti norint įsitikinti, kad nesergama kitomis ligomis, sukeliančiomis parkinsoninį sindromą. Viduriniųjų smegenų parenchimai įvertinti gali būti atliekamas ultragarsinis tyrimas – transkranijinė spalvinė dupleksonografija. PL sergančių asmenų substantia nigra echogeniškumas yra padidėjęs, palyginti su kontroliniais asmenimis. 

Diferencinė diagnostika.  Panašių į PL simptomų gali atsirasti sergant kitomis ligomis. Bent vienas parkinsonizmo triados simptomas būna beveik 50 % žmonių, sulaukusių 85 metų. Kraujagyslinės kilmės parkinsonizmas gali būti dėl dauginių smulkių galvos smegenų, ypač pamato nervinių mazgų srities, infarktų. Aprašoma Alzheimerio ir Parkinsono ligų koegzistencija: iki 23 % pacientų, sergančių Alzheimerio liga, atitinka ir PL kriterijus. Su PL dažnai painiojamas esencialinis (šeiminis) tremoras. Pastarajam būdingesnis ne ramybės, o padėties arba veiksmo tremoras, taip pat galvos ir balso klosčių tremoras, šeiminė anamnezė. PL gali imituoti Vilsono liga, skydliaukės patologija, hidrocefalija, galvos smegenų navikai, daugelis neurodegeneracinių ligų, kurių metu parkinsonizmas atsiranda esant kitų klinikinių reiškinių („parkinsonizmas plius“ sindromas). Vaistų sukeltas parkinsonizmas sudaro apie 4 % visų parkinsonizmo atvejų. Dažniausiai parkinsoninius simptomus sukelia antidopaminerginiai vaistai – neuroleptikai, vartojami psichozėms gydyti, pvz., haloperidolis, chlorpromazinas ir kt. Mažesnę parkinsonizmo riziką sukelia naujesni atipiniai neuroleptikai, pvz., klozapinas, kvetiapinas. Laikinus parkinsonizmo reiškinius gali sukelti epilepsijai gydyti skiriami valproatai, fenitoinas, vyresniems pacientams – metoklopramidas, kalcio kanalų blokatoriai, alfa metildopa, kaptoprilis, litis, vinkristinas.

Gydymas.  Ligoniui ir jo giminėms dažnai reikia padėti prisitaikyti prie lėtinės progresuojančios ligos. Tinkama ligoniui skirta literatūra, savitarpio pagalbos grupės (sergančiųjų draugijos), psichologo ir socialinio darbuotojo konsultacijos yra labai svarbios kompleksinio gydymo grandys. Fiziniai pratimai tiesiogiai nemažina bradikinezijos, tremoro ar rigidiškumo, tačiau gerina ligonio funkcinę veiklą, didina jo judumą ir nuotaiką. Rekomenduojama individuali kineziterapija, ergoterapija, prireikus logopedinė terapija. Sergant PL netaikoma speciali dieta, tačiau reikia prisiminti, kad maistinės aminorūgštys sunkina levodopos absorbciją virškinamajame trakte ir jos transportą į smegenis. Tai gali uždelsti levodopos veikimo pradžią ar susilpninti jos poveikį, todėl rekomenduojama gerti levodopą 1 val. prieš valgį ar po jo, taip pat mažinti ar perskirstyti baltymų kiekį maiste, jų daugiausia vartoti per vakarienę.

Farmakoterapija. Pagrindinis PL gydymo tikslas – kiek įmanoma sumažinti funkcinės veiklos sutrikimą. Tam siūloma keletas vaistų grupių, kurių kiekviena pasižymi savo pliusais ir minusais, daugiau ar mažiau specifiškai veikia vieną ar kitą parkinsonizmo simptomą. Svarbu pabrėžti, kad Parkinsono ligos gydymas turi būti labai individualus, pritaikytas konkrečiam ligoniui. Gali ir turi skirtis dirbančio asmens ir pensininko, jauno ir senyvo paciento, pradinių ir vėlyvų ligos stadijų gydymas. Nenustatyta, kada pradėti vartoti antiparkinsoninių vaistų. Kol kas trūksta akivaizdžių įrodymų, kad šie preparatai (su kai kuriomis išimtimis) būtų efektyvūs iki atsirandant parkinsonizmo simptomų. Antra vertus, klinikinis Parkinsono ligos pasireiškimas yra jau įsisenėjusios ligos stadija (parkinsonizmo simptomų atsiranda jau esant labai ryškiai substantia nigra degeneracijai ir dopamino trūkumui), todėl sunku tikėtis ypatingo vaistų efektyvumo. Šiandienos požiūriu, vaistai skirtini tik tada, kai yra funkcinės veiklos (ypač motorinės)sutrikimų.

Funkcinės veiklos sutrikimas nustatomas įvertinus:

• ar nesutrikusi kasdienė ir darbinė veikla;
• ar simptomai apima darbinę (su kuria rašoma, dirbama), ar kitą ranką;
• ligonio darbo pobūdį (kruopštus darbas, ūkio darbai ir kt.);
• simptomų tipą (tremoras, rigidiškumas, sutrikusi eisena); pažymėtina, kad bradikinezija dažniau sukelia didesnę negalią negu tremoras;
• paties paciento nuomonę.

Kurį ar kuriuos preparatus pasirinkti pirmiausia, priklauso nuo daugelio aplinkybių: paciento amžiaus, atliekamo darbo, vaisto specifinių savybių, galimų nepageidaujamų reiškinių. Įsimintina, kad pradėtą gydymą reikės tęsti praktiškai visą paciento gyvenimą, o vaistų (levodopos ir kt.) sukelti nepageidaujami reiškiniai dažiausiai neišvengiami. Žinoma, kad esminis mechanizmas – dopamino trūkumas. Tačiau grynas dopaminas nepraeina pro hematoencefalinį barjerą ir dėl šios priežasties negali būti vartojamas parkinsonizmui gydyti. Levodopa yra metabolinis dopamino pirmtakas (L-3,4-dihidroksifenilalaninas), išgertas nesunkiai praeina pro hematoencefalinį barjerą. Daugiau kaip 95 % levodopos labai greitai dekarboksilinama į levodopą periferijoje, todėl tik apie 1 % preparato praeina pro hematoencefalinį barjerą ir pasiekia striatum. Todėl dabar levodopa visada skiriama kartu su periferiniu dekarboksilazės inhibitoriumi (karbidopa arba benserazidu), kuris labai padidina nemetabolizuotos vaisto frakcijos kiekį, patenkantį į CNS. Dekarboksilazės inhibitorius iki 80 % sumažina levodopos dozę ir kartu sumažina dopaminerginių nepageidaujamų reiškinių – pykinimo, vėmimo, hipotenzijos, tachikardijos ir kitų – tikimybę. Pykinimas ir vėmimas sužadinamas pailgųjų smegenų chemorecepcinėje zonoje (area postrema), kur nėra hematoencefalinio barjero. Pastaraisiais metais klinikinėje praktikoje sėkmingai pradėtas skirti levodopos, karbidopos ir KOMT inhibitoriaus entakapono derinys. Pradėjus simptominį gydymą levodopos preparatais, efektas paprastai esti greitas ir geras. Ligos simptomai (rigidiškumas, tremoras, bradikinezija) labai susilpnėja. Nors standartiniai levodopos preparatai veikia trumpai, teigiamas jų poveikis gydymo pradžioje trunka visą parą. Tai aiškinama išlikusiu nigrostriatinės srities neuronų gebėjimu įsisavinti levodopą, produkuoti iš jos dopaminą ir lėtai išskirti jį į sinapsinį plyšį. Deja, ligai progresuojant ir daugėjant degeneravusių neuronų, levodopos absorbcija silpnėja, didžioji jos dalis neįsisavinama ir lieka periferijoje. Pacientai pajunta, kad net kelis kartus per parą vartojamo vaisto nepakanka. Atsiranda epizodų, kai, praėjus 2–3 val. po standartinio levodopos preparato pavartojimo, jo veikimas staiga susilpnėja ar „dingsta“. Todėl tenka didinti dozę ir dažniau šio vaisto vartoti. Dar vėliau pastebima, kad ir didesnės dozės nepakankamai efektyvios, kartais būklė net pablogėja, labai sutrinka judesiai (motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos). Motorinės fliuktuacijos – tai paciento motorinės veiklos kitimai vartojant antiparkinsoninius vaistus. Jos gali būti: „įjungimo – išjungimo“ (on-off) – staigūs, nenuspėjami, trumpalaikiai motorinės funkcijos svyravimai (nuo didžiausio diskinezinio judrumo iki visiško sąstingio), nepriklausantys nuo vaistų dozės; „nusidėvėjimo“ (wearing off) – greičiau blogėjanti motorinė funkcija vartojant levodopą: greičiau grįžta rigidiškumas, tremoras, atsiranda autonominė disfunkcija (prakaitavimas, tachikardija, kraujospūdžio svyravimai), depresija, nerimas ir kt.; „sąstingis“ (freezing) – einantis ligonis staiga, trumpai negali žengti žingsnio (dažniausiai būna pradedant eiti, apsisukant, einant pro duris ir kt.). Diskinezijos – nevalingi judesiai, paprastai chorėjiniai, taip pat distoniniai, miokloniniai ir kt., priklausantys nuo antiparkinsoninių vaistų dozavimo. Diskinezijos pasireiškia kintant levodopos koncentracijai kraujo serume. Jos gali būti didžiausios dozės (peak dose), dvifazės, tarpdozinės. Distonijos (galūnių, kraniocervikalinė, blefarospazmas, distoninės pozos) dažniausiai atsiranda mažėjant levodopos koncentracijai, ypač naktį ir rytą: „dozės pabaigos“ (end-of- dose) ir „išjungimo“ fazės (off period) distonijos. Motorinės fliuktuacijos ir diskinezijos ypač dažnos jaunesniems žmonėms (ypač moterims) ir gerokai retesnės Parkinsono liga sergantiems vyresniems kaip 70 metų asmenims. Daugeliui ligonių (50–90 %) motorinių komplikacijų atsiranda praėjus 5–10 metų nuo levodopos vartojimo pradžios. Nedidelės ir mažai varginančios gydymo pradžioje šios komplikacijos ilgainiui stiprėja ir sukelia didelę negalią. Motorinių komplikacijų atsiradimo mechanizmas nevisai aiškus, tačiau manoma, kad jį lemia pulsacinė dopamino receptorių stimuliacija. Stabilus, nuolat į sinapses išskiriamas dopamino kiekis yra labai svarbus normaliai ekstrapiramidinės sistemos veiklai ir motorinei funkcijai. Substantia nigra neuronai palaiko toninę striatum inervaciją. Pastovi striatum dopamino koncentracija ir dopamino receptorių stimuliacija reguliuoja žievinę striatum neuronų stimuliaciją, stabilizuoja striatum neuronų jaudrumą ir moduliuoja jų plastiškumą. Įprastinių (trumpo veikimo) geriamųjų levodopos formų skyrimas sukelia „pulsuojančius“ dopamino kiekio kitimus galvos smegenyse. Sergant PL, smegenų savybės reguliuoti išskiriamo dopamino kiekį ir palaikyti jo stabilią koncentraciją sinapsėse ir taip mažėja dėl progresuojančios neuronų degeneracijos. Trumpas įprastinės levodopos veikimo pusperiodis (60–90 min.) lemia didelius levodopos koncentracijos plazmoje pakilimus ir kritimus. Jie dar didesni, kai dozavimas esti protarpinis. Taip gydant šiais vaistais nefiziologinė dopamino receptorių stimuliacija tampa protarpinė. Manoma, kad palaipsniui pulsuojanti dopamino koncentracija smegenyse virsta klinikinio atsako svyravimais: trumpėja gero atsako (pagerėjimo) trukmė, būklė pradeda blogėti nesulaukus kitos dozės – vystosi motorinės fluktuacijos (wearing off, on-off svyravimai). Tolimesnė protarpinio levodopos skyrimo pasekmė – pamato nervinių mazgų funkcijos destabilizacija ir diskinezijos. Remiantis šia koncepcija, gydymo strategijos, kuriomis pasiekiama tolygesnė, nuolatinė dopamino receptorių stimuliacija, gali užtikrinti geresnes ilgalaikio gydymo klinikines išeitis, palyginti su protarpine dopaminergine stimuliacija. Tokie vaistai ar jų formos (ilgai veikiantys levodopos preparatai; levodopos duodeninės infuzijos (specialia infuzine pompa į duodenum nuolat tiekiama levodopa + karbidopa); levodopa + KOMT inhibitoriai; ilgesnio veikimo dopamino agonistai) gali sumažinti motorinių fliuktuacijų ir diskinezijų riziką, pagerinti ligonio judumą, sutrumpinti off periodų trukmę, todėl jas vartoti tikslingiau negu standartinius trumpai veikiančius levodopos preparatus. Nors atlikti keli tarptautiniai daugiacentriai tyrimai, kuriuose tarpusavyje lyginti standartiniai ir ilgai veikiantys levodopos preparatai, iš esmės neįrodė, kad, vartojant ilgai veikiančius preparatus, motorinių komplikacijų atsiranda vėliau negu gydant standartinėmis formomis, tačiau įrodyta, kad ilgai veikiančiais preparatais palaikoma pastovesnė levodopos plazmos koncentracija, silpnesnis „nusidėvėjimo“ (wearing off) fenomenas, ilgesnis veikimo (on) laikas, rečiau pykina, vaistus galima vartoti rečiau. Duodeninės levodopos infuzijos gerokai sumažina ryškias diskinezijas, sutrumpina off periodų trukmę. Ilgai veikiantys levodopos preparatai gali šiek tiek sumažinti „didžiausios dozės“ diskineziją, tačiau mažai veikia ar net sustiprina kitokio tipo, pvz., dvifazę, diskineziją. Ilgai veikiantys preparatai, palyginti su standartiniais, labiau pagerina ligonio kasdienę veiklą ir emocinę būklę. Ilgai veikiančius levodopos preparatus tikslinga skirti dieną ir vakare (ypač prieš miegą), o ryte dėl greitesnio poveikio pradžios dažniau tinka standartinės ar dar greičiau (nors trumpiau) veikiančios tirpiosios levodopos formos. Tirpioji levodopa skiriama ne tik norint greito poveikio, bet ir tada, kai sutrikęs paciento rijimas (disfagija) ar jis maitinamas per nosiaryklės vamzdelį. Pažymėtina, kad, norint greitesnio ilgai veikiančių formų poveikio, galima perlaužti tabletę per pusę ar padidinti dozę. Ilgai veikiančių levodopos preparatų biologinis įsisavinimas sudaro tik apie 70 % standartinės formos preparatų, todėl šių preparatų dozės turėtų būti 20–30 % didesnės. Be motorinių fliuktuacijų ir diskinezijos, levodopa gali sukelti ir kognityvinių sutrikimų neuropsichinių problemų (psichozes, sumišimą). Ligai progresuojant, atsiranda ir nuo levodopos nepriklausomų simptomų, nekoreguojamų levodopos preparatais: posturalinis (vertikalios padėties) nestabilumas, kritimai, autonominė disfunkcija, demencija. Pastaraisiais metais kalbama apie galimą levodopos toksiškumą, kurį lemia jos generuojamų citotoksinių laisvųjų radikalų sukeliamas oksidacinis stresas ir neuronų degeneracija. Todėl siūloma mažinti levodopos dozes ir kuo vėliau pradėti gydyti levodopos preparatais. Ar tai iš tikrųjų pagrista? Dabar tikrai įrodyta, kad oksidacinis stresas svarbus Parkinsono ligos patogenezei. Teoriškai levodopa gali sukelti oksidacinį stresą per autooksidaciją ar per jos dekarboksilinimą į dopaminą. Įrodyta, kad levodopa in vitro iš tikrųjų yra toksiška kultivuojamiems dopaminerginiams neuronams. Tačiau neįrodyta, kad levodopa gali būti toksiška žmonėms, sergantiems Parkinsono liga. Kad levodopa netoksiška in vivo, rodo šie faktai: 1) pradėjus plačiai gydyti levodopos preparatais, Parkinsono liga sergančių asmenų gyvenimo trukmė ne sutrumpėjo, o pailgėjo; 2) nenustatytas levodopos toksiškumas pelėms, gavusioms dideles jos dozes; 3) patologinio tyrimo metu nenustatoma jokių specifinių substantia nigra pokyčių ligoniams, ilgai vartojusiems levodopos preparatus; 4) vartojant levodopą dėl kitų priežasčių, nenustatoma jokių jos sukeltų negrįžtamų klinikinių ar patologinių pokyčių; 5) Parkinsono ligos progresavimas, gydant levodopa ir dopamino agonistais, negeneruojančiais dopamino, iš esmės nesiskiria; 6) vartojama levodopa nesumažina implantuotų embriono nigralinių neuronų išlikimo. Taigi teoriškai galimas levodopos toksiškumas klinikinėje praktikoje neįrodytas. Kyla klausimas, kada, įvertinus praktiškai neišvengiamus levodopos nepageidaujamus reiškinius, reikėtų pradėti gydyti levodopos preparatais? Vienareikšmio atsakymo nėra. Kadangi levodopos sukeliamos komplikacijos dažnesnės jauniems pacientams, jiems pirmiausia reikėtų skirti kitų nuo Parkinsono ligos vaistų (dopamino agonistų, amantadino, selektyvių MAO-B inhibitorių). Labai sutrikus funkcinei veiklai, būtina pradėti gydyti levodopa. Kai kurių autorių nuomone, levodopą tikslinga pradėti vartoti anksti, nes: 1) ligos progresavimas nesiskiria, ar levodopa pradedama vartoti ankstyvuoju, ar vėlyvuoju ligos periodu; 2) nenustatyta neigiamų ankstyvo levodopos vartojimo pasekmių; 3) diskinezija netgi dažnesnė pacientams, kurie levodopa buvo pradėti gydyti vėliau negu praėjus 2 metams po diagnozės nustatymo; 4) ankstyvas levodopos vartojimas neblogina prognozės, o diskinezija labiau susijusi su ligos sunkumu, o ne su anksti pradėtu gydymu levodopos preparatais. Pradedant gydyti, geriausiai skirti mažas levodopos dozes (50–100 mg 2 kartus per parą), laipsniškai (kas 2–3 dienas) jas didinti iki patenkinamo klinikinio efekto. Norint greitesnio efekto, galima pradėti gydyti po 100 mg levodopos 3 kartus per parą, bet tada dažnesni nepageidaujami reiškiniai (pykinimas, vėmimas, hipotenzija). Pasiekus klinikinį efektą, skiriama mažiausia efektyvi dozė, kuri ankstyvose ligos stadijose siekia 300–400 mg, o ligai įsisenėjus – 800–1 000 mg (iki 2 000 mg) per parą. Paros dozė suvartojama per 3–4 kartus. Progresuojant ligai, levodopos dozė paprastai didinama, derinant su kitų grupių antiparkinsoniniais vaistais. Jei neefektyvi didesnė kaip 1 000 mg levodopos dozė, ligonis greičiausiai serga ne Parkinsono liga, o atipiniu parkinsonizmu, kai paprastai neefektyvūs ir kiti vaistai nuo Parkinsono ligos. Kartais net mažas levodopos dozes vartojančius ligonius vargina pykinimas, vėmimas ar hipotenzija. Manoma, kad tai lemia per mažos karbidopos ar benserazido dozės (gaunamos su sudėtiniais levodopos prepara- tais), nes periferinės dekarboksilazės inhibicijai paprastai reikia apie 75 mg karbidopos ar benserazido. Periferinis dopamino receptorių antagonistas domperidonas, skiriamas po 10–20 mg 30 min. prieš kiekvieną levodopos dozę, gali efektyviai slopinti pykinimą ar vėmimą. Levodopą tikslingiausia gerti esant tuščiam skrandžiui, nes pagerėja jos absorbcija ir išvengiama konkurencijos su dietos baltymais. Geriant levodopą valgio metu, lėtėja jos absorbcija, todėl su maistu levodopą tikslinga skirti tik tada, kai išgerta tabletė sukelia pykinimą ar vėmimą.

Dopamino agonistai.  Lietuvoje registruoti bromokriptinas, pramipeksolis, ropinirolis. Kitose šalyse registruoti ir kiti dopamino agonistai: apomorfinas, kabergolinas, pergolidas, lisuridas, rotigotinas. Tai efektyviausi po levodopos antiparkinsoniniai preparatai. Skiriami vieni ankstyvoms PL stadijoms gydyti, efektyvumu beveik prilygsta levodopai ir gali atitolinti būtinybę ją vartoti. Vartojami kartu su levodopa, dopamino agonistai pailgina levodopos veikimo laiką bei mažina levodopos sukeltas motorines fliuktuacijas. Skiriant dopamino agonistus kartu su levodopa, paprastai reikia 10–30 % mažinti levodopos dozę. Dopamino agonistams priklauso skirtingų savybių vaistai, tiesiogiai stimuliuojantys dopamino receptorius. Dopamino agonistai tiesiogiai veikia striatinius dopamino receptorius ir nepriklauso nuo degeneruojančių dopaminerginių neuronų. Skirtingai negu vartojant levodopą, plazmos aminorūgštys nekonkuruoja su dopamino agonistų absorbcija virškinamajame trakte ir transportu į CNS. Dopamino agonistai tolygiau negu levodopa stimuliuoja dopamino receptorius ir negeneruoja laisvųjų radikalų bei nesukelia oksidacinio streso. Dopamino agonistai gali turėti neuroprotekcinį poveikį, tačiau jie nesustabdo ligos progresavimo. Dopamino agonistai, kaip ir levodopa, negydo sąstingio (freezing), posturalinio nestabilumo, autonominės disfunkcijos, demencijos. Bromokriptinas yra seniausiai vartojamas dopamino agonistas, ergoderivatas, daugiausia veikiantis dopamino D2 receptorius. Pradinė dozė (1,25 mg) didinama laipsniškai kas savaitę po 1,25 mg iki vidutinės palaikomosios 7,5–30 mg per parą dozės, suvartojamos per 2–3 kartus. Pastaraisiais metais PL gydyti lietuvoje beveik nevartojamas. Pramipeksolis – naujos kartos neergolino grupės dopamino agonistas, selektyviai stimuliuojantis D2 ir D3 dopaminerginius receptorius. Skirtingai nuo bromokriptino, nestimuliuoja serotoninerginių ir tik silpnai stimuliuoja alfa adrenerginius receptorius. Pramipeksolis ypač tinka vienas gydant ankstyvas PL stadijas. Vėlesnėse ligos stadijose jo efektyvumas panašus į kitų dopamino agonistų. Pradinė 0,088 mg (atitinka 0,125 mg preparato druskos) 3 kartus per parą dozė didinama laipsniškai po 0,54 mg (0,75 mg preparato druskos) kas savaitę iki vidutinės paros dozės 0,264–3,3 mg (atitinka 0,375–4,5 mg preparato druskos) per parą, suvartojamos per 3 kartus. Didžiausia paros dozė – 3,3 mg (4,5 mg preparato druskos). Ropinirolis (įprastinė ir ilgiau išsiskirianti forma) – naujos kartos neergolino grupės dopamino agonistas. Selektyviai stimuliuoja D2 ir D3 dopaminerginius receptorius, bet neveikia alfa ir beta adrenerginių, serotoninerginių receptorių, GASR. Skiriamas vienas ankstyvose PL stadijose arba pažengus ligai kartu su levdopa. Pradinė dozė – po 0,25 mg 3 kartus per parą. Dozė didinama po 0,5–1 mg kas savaitę iki palaikomosios 3–9 mg per parą dozės, suvartojamos per 3 kartus. Didžiausia paros dozė – 24 mg. Ilgiau išsiskirianti forma geriama kartą per parą. Jos pradinė 2 mg dozė didinama kas savaitę iki palaikomosios 8 mg dozės, vėliau didinama (jei reikia) po 2–4 mg kas dvi savaitės iki galimos didžiausios 24 mg paros dozės. Dažniausi dopamino agonistų nepageidaujami poveikiai yra pykinimas, vėmimas, ortostatinė hipotenzija, haliucinacijos, psichozės. Retas, bet svarbus nepageidaujamas poveikis – staigūs nenuspėjami mieguistumo priepuoliai (sleep attacks), kurie gali prasidėti be jokio nuovargio ir būti pavojingi vairuojant transporto priemones. Nepageidaujami poveikiai dažniausiai pasireiškia pradėjus gydyti ir paprastai susilpnėja ar visai išnyksta po kelių dienų. Dėl šios priežasties dopamino agonistų dozę reikia didinti labai pamažu. Amantadinas. Jo veikimo mechanizmas nevisiškai aiškus. Manoma, kad amantadinas skatina atsipalai- duoti dopaminą, slopina jo reabsorbciją, stimuliuoja dopamino receptorius, galbūt turi periferinį anticholinerginį ir neuroprotekcinį poveikį. Neseniai nustatyta, kad amantadinas yra NMDA receptorių antagonistas. Jis yra antagonistas glutamato, pagrindinio sujaudinančio neurotransmiterio, veikiančio iš esmės priešingai negu dopaminas. Tikriausiai tai daugiausia ir lemia jo teigiamą antiparkinsoninį efektą. Amantadinas efektyviausiai veikia rigidiškumą ir bradikineziją, bet kiek mažiau tremorą. Amantadinas esti efektyviausias pirmaisiais vartojimo metais, vėliau jo paveikumas gali mažėti. Yra duomenų, kad amantadinui būdingas neuroprotekcinis poveikis, jo vartojant ilgai, ligonis išgyvena ilgiau. Amantadinas skiriamas per os po 100 mg 2–3 kartus per parą, suvartojant ne vėliau kaip iki 16 val. Jis išsiskiria per inkstus, todėl ligoniai, kuriems yra inkstų nepakankamumas, taip pat senyvi asmenys turėtų būti atidžiai stebimi ir vartoti mažesnes amantadino dozes. Vaisto nustojama vartoti pamažu. Amantadinas infuzijomis yra pirmiausia pasirenkamas vaistas sunkioms parkinsonizmo formoms (rigidinėms-akinezinėms krizėms) gydyti (200 mg inf. į v. 1–2 kartus per parą). Kitas šioms būklėms koreguoti tinkamas vaistas – dopamino agonistas apomorfinas – Lietuvoje neregistruotas. Pagrindiniai nepageidaujami reiškiniai yra sumišimas, haliucinacijos, nemiga, naktiniai košmarai. Jie dažnesni vyresniems ar kartu su amantadinu kitus antiparkinsoninius vaistus vartojantiems žmonėms. Kartais gali pasireikšti kulkšnelių edema, livedo reticularis (marmurinė oda).

Anticholinerginiai preparatai. Triheksifenidilis, biperidenas. Normaliai baziniuose ganglijuose (striatum) yra pusiausvyra tarp dopamino ir acetilcholino. Sergant PL, sumažėja dopamino rezervas, todėl susidaro reliatyvus acetilcholino perteklius. CNS veikiantys anticholinerginiai vaistai, mažindami acetilcholino persvarą, palengvina parkinsonizmo simptomus. Anticholinerginiai preparatai – seniausia antiparkinsoninių vaistų klasė – vartojami iki šiol, nors jų skyrimo indikacijos dėl dažno nepageidaujamo poveikio ir santykinai nedidelio efektyvumo gana siauros. Anticholinerginiai preparatai labiau veikia tremorą ir gerokai mažiau rigidiškumą ir bradikineziją. Šie preparatai taip pat mažina seilėtekį. Kartais jų gali būti skiriama kartu su levodopos preparatais, ypač esant motorinėms fliuktuacijoms. Dažni nepageidaujami reiškiniai riboja anticholinerginių preparatų skyrimą. Svarbiausi nepageidaujami reiškiniai yra kognityviniai sutrikimai, sumišimas, haliucinacijos. Jie dažniausia pasireiškia vyresniems ligoniams, nors gali būti ir jauniems, neturintiems kognityvinių sutrikimų asmenims. Vyresnis amžius ir demencija yra anticholinerginių preparatų CNS toksiškumo rizikos veiksnys, todėl šie preparatai nerekomenduojami vyresniems kaip 70 metų ar turintiems kognityvinių sutrikimų pacientams. Kiti dažni nepageidaujami reiškiniai yra burnos džiūtis, sutrikusi rega, sedacija, disforija, vidurių užkietėjimas, šlapimo susilaikymas, tachikardija. Taip pat galima diskinezija. Anticholinerginių preparatų pradedama skirti po 0,5–1 mg ir laipsniškai dozė didinama iki 2 mg 3 kartus per parą valgant. Šių preparatų nustojama vartoti labai pamažu, kad nepasireikštų nutraukimo sindromas ir nepaūmėtų parkinsonizmas.

KOMT inhibitoriai. Entakaponas. (Kito KOMT inhibitoriaus – tolkapono – vartojimas dėl pasitaikiusių sunkių nepageidaujamų reiškinių daugelyje šalių uždraustas ar ribojamas. Tolkaponas į Lietuvą dabar netiekiamas). Tai naujausia antiparkinsoninių vaistų klasė, vartojama tik kartu su levodopos preparatais, kaip atskiras vaistas arba vienoje tabletėje su levodopa ir karbidopa. KOMT (katechol-O-metiltransferazė) metabolizuoja levodopą ir dopaminą periferinėje ir centrinėje nervų sistemoje. KOMT inhibitoriai slopina KOMT periferijoje (tolkaponui būdingas ir nestiprus centrinis poveikis). Sergant Parkinsono liga, KOMT inhibitoriai mažina levodopos periferinį katabolizmą į 3-O-metildopą, gerina levodopos patekimą ir suvartojimą CNS, iki 75 % pailgina levodopos skilimo pusperiodį, stabilizuoja jos koncentraciją kraujo plazmoje, padeda išvengti staigaus levodopos koncentracijos padidėjimo, galimai susijusio su motorinėmis fliuktuacijomis. KOMT inhibitoriai kliniškai stiprina levodopos poveikį bei mažina jos poreikį ir komplikuotos, ir nekomplikuotos (be motorinių fliuktuacijų) PL atveju. Jie 26–40 % sutrumpina blogos motorinės funkcijos (off) periodus ir 15–25 % pailgina geros motorinės funkcijos (on) periodus. Dabartiniais duomenimis, KOMT inhibitoriai ypač indikuotini, kai yra greitai praeinantis levodopos poveikis, jos veikimo „nusidėvėjimo“ (wearing off) fenomenas. Juos vartojant, levodopos dozę galima sumažinti nuo 16 % iki 40 %. Yra duomenų, rodančių, kad KOMT inhibitoriai, vartojami iš karto pradėjus gydyti levodopa, gali sumažinti „pulsacinės“ striatinių dopamino receptorių stimuliacijos riziką ir kartu motorines fliuktuacijas. Entakapono skiriama po 200 mg kartu su kiekviena standartine levodopos ir karbidopos ar levodopos ir benserazido doze kaip atskiro preparato ar vienoje tabletėje su levodopa ir karbidopa. Didžiausia paros dozė – po 200 mg dešimt kartų per parą, t. y. 2 000 mg. Kadangi KOMT inhibitoriai didina levodopos suvartojimą CNS, gali stiprinti dopaminerginius nepageidaujamus reiškinius, ypač diskineziją. Diskinezija dažniausiai pasireiškia pirmąją KOMT inhibitorių vartojimo savaitę ir paprastai sumažėja bei suretėja 20–30 % sumažinus levodopos dozę. Jos atsiradimo (padažnėjimo) tikimybė daug didesnė ligoniams, kuriems diskinezija jau yra. Kiti dažnesni nepageidaujami reiškiniai yra pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nemiga, nuovargis. Šlapimas gali nusidažyti rausvai ruda spalva. Kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas entakaponui, nėštumas ir žindymas, kepenų nepakankamumas, feochromocitoma, buvęs piktybinis neurolepsinis sindromas ar netrauminė rabdomiolizė. Nevartoti kartu su neselektyviais MAO-A ir MAO-B inhibitoriais. Galima vartoti kartu su selegilinu ar razagilinu. Dabartiniais duomenimis, entakaponas nesutrikdo kepenų funkcijos ir nesukelia rabdomiolizės, todėl jį vartojant nebūtina tikrinti kepenų fermentus.

MAO-B inhibitoriai.  Selegilinas, rasagilinas. Selegilinas ir rasagilinas yra selektyvūs MAO-B inhibitoriai. Manoma, kad jie gali turėti neuroprotekcinį poveikį, nesusijusį su MAO-B slopinimu ir galbūt nulemtą laisvųjų radikalų, susidarančių oksidacinio dopamino metabolizmo metu, blokavimo. Eksperimentiniai tyrimai su laboratoriniais gyvūnais įrodė, kad selegilinas gali sustabdyti parkinsoninio sindromo, sukelto MPTP, progresavimą. Įrodyta, kad selegilinas apsaugo motorinius neuronus nuo toksiškumo in vitro ir laboratoriniuose tyrimuose in vivo. Kai kurių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad selegilinas pristabdo iki tol negydytų parkinsonizmo simptomų progresavimą, tačiau vėlesni moksliniai tyrimai, deja, nepatvirtino pirminių teigiamų rezultatų. Nepasitvirtino ir nuogąstavimas, kad selegilinas, vartojamas kartu su levodopa, gali didinti mirtingumą. 2008 m. užbaigtu ADAGIO klinikiniu ty- rimu įrodyta, kad rasagilinas gali sulėtinti PL progresavimą. Dėl galimo neuroprotekcinio poveikio rekomenduojama skirti tik selegilino ar rasagilino. Tai būtų pradinis gydymas sergant PL. Jį taip pat galima skirti kartu su levodopa, tačiau dėl padidėjusio dopaminerginio poveikio gali padažnėti diskinezija ir neuropsichiniai nepageidaujami poveikiai, ypač vyresniems ligoniams. Selegilinas paprastai skiriamas po 5 mg 2 kartus per parą (rytą ir per pietus), bet gali būti skiriamos ir mažesnės dozės (po 5 mg kas antrą dieną). Tai ypač rekomenduojama vyresniems pacientams ar esant nepageidaujamų reiškinių. Rasagilinas skiriamas po 1 mg vieną kartą per parą.

Nemotorinių Parkinsono ligos simptomų gydymas. Kognityvinių (demencijos), depresinių, psichozinių, miego ir kt. sutrikimų sergant PL gydymo principai mažai kuo skiriasi nuo bendrųjų šių sutrikimų gydymo principų. Atsiradus kognityvinių sutrikimų, būtina sumažinti ar visiškai atsisakyti antiparkinsoninių preparatų. Galima mėginti vartoti acetilcholinesterazės inhibitorius (donepezilį ir kt.), nors jų efektyvumas šiuo atveju dar neįrodytas. Psichozėms gydyti, sumažinus ar nustojus vartoti antiparkinsoninių vaistų, rekomenduojamos mažos klozapino, kvetiapino, risperidono dozės. Nerekomenduojama skirti haloperidolio, olanzapino, galinčio sunkinti motorikos sutrikimus. Depresijai gydyti, sergant Parkinsono liga, rekomenduojami selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), rečiau – tricikliai antidepresantai. Nerimo sutrikimai gydomi trumpai veikiančiais benzodiazepinais ir selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais. Prireikus gydoma ortostatinė hipotenzija, šlapinimosi ir tuštinimosi, miego sutrikimai, koreguojama seksualinė disfunkcija.

Chirurginis gydymas. Chirurginis gydymas gali būti naudingas ligoniams, kuriems gydymas vaistais nepakmai efektyvus ar sukelia stiprių ir nekoreguojamų nepageidaujamų reiškinių.

Destrukcinė intervencija

Talamotomija. Tai seniausia procedūra, kuri buvo atliekama dar iki levodopos. Įrodyta, kad ventrolateraliniame gumburo branduolyje dauguma kylančiųjų laidų iš smegenėlių ir globus pallidus eina į smegenų žievę. Remiantis šiais duomenimis, buvo pasiūlyta, vyraujant rigidiškumui, „išjungti“ priešakinį, o vyraujant tremorui – užpakalinį arba tarpinį ventrolateralinius gumburo branduolius. Didelė praktinė patirtis parodė, kad geriausių rezultatų gaunama atliekant šių branduolių apatinių dalių destrukciją, iš dalies apimant po jais esančias pagumburio sritis (subtalamotomija). Šių taikinių stereodestrukcija efektyvi šalinant parkinsoninį tremorą (apie 90 % ligonių) ir rigidiškumą (apie 80 % ligonių), bet mažai pakeičia bradikineziją, kuri neretai po šios operacijos net padidėja.

Palidotomija. Vidinė globus pallidus dalis yra tarsi eferentinių kelių į gumburą komutatorius, kuris moduliuoja žievės-požievio branduolių žiedinius takus, integruoja striopalidinius bei sensorinius aferentinius impulsus ir taip veikia laikyseną bei judesius. Sergant PL, labai padidėja globus pallidus vidinės dalies slopinantis efektas gumburui. Tai siejama su padidėjusiu raumenų tonusu, rigidiškumu ir bradikinezija. Vidinės globus pallidus dalies destrukcija nutraukia šį per didelį slopinimą, todėl pagerėja ekstrapiramidinis judesių reguliavimas ir šie simptomai regresuoja. Nors vienos nuomonės dėl palidotomijos efektyvumo atskiriems parkinsonizmo simptomams nėra, dauguma pritaria, kad ši operacija pakankamai efektyvi slopinant visus pagrindinius PL motorinius simptomus (geras efektas esti 50–70 % atvejų), ypač efektyviai (apie 90 % atvejų) slopina vaistų sukeltas diskinezijas. Destrukcinės operacijos gali sukelti įvairių komplikacijų (dizartriją, disfagiją, kognityvinius, regos sutrikimus, parezes), kurie daug dažnesni atliekant abipusę destrukciją, todėl pastaruoju metu dažniausiai rekomenduojama vienpusė destrukcija, daugiausia koreguojanti priešingos pusės simptomatiką. Destrukcinės operacijos (talamotomija ir palidotomija) sėkmingai atliekamos KMU Neurochirurgijos klinikoje, turinčioje ilgametę šių operacijų patirtį.

Stimuliacinė intervencija. Specialus elektrodas implantuojamas į gumburą, globus pallidus ar nucleus subthalamicus ir sujungiamas su pulsiniu generatoriumi, talpinamu po oda krūtinės srityje. Nuolatinė gumburinė stimuliacija sukelia mažai komplikacijų ir nepageidaujamų efektų, bet labiau slopina tik tremorą, nestipriai ar labai menkai – rigidiškumą, neveikia akinezijos. Kai kurie globus pallidus intraoperacinio stimuliavimo rezultatai gali sukurti nuolatinę šio branduolio stimuliaciją. Stimuliacinės operacijos jau pradedamos atlikti ir Lietuvoje.

Kitos operacijos. Neurotransplantacija. Tai dar klinikinės-eksperimentinės operacijos, kurių metu vaisiaus dopaminerginių neuronų implantuojama į ligonio striatum. Jų pritaikymo klinikoje perspektyvos dar nėra aiškios. „Gama peilio“ radiochirurginės palidotomijos ir talamotomijos yra kontroversiškos – aprašyta ir patenkinamų, ir blogų rezultatų.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.