Neurofibromatozės (Q 85.0)

Apibūdinimas. Neurofibromatozės apibendrina keletą skirtingų sindromų, kurių dažniausi yra I ir II tipai. Šie du tipai iš esmės yra skirtingos ligos, turinčios ir skirtingą genetiką, ir klinikinę išraišką. Neurofibromatozės sutrikimų atsiranda dėl nenormalios nervinio vamzdelio ląstelių raidos, kuri lemia intensyvų pažeistų audinių augimą ir auglių susidarymą.

I tipo neurofibromatozė

Apibrėžimas.  I tipo neurofibromatozė (NF1) dar vadinama Recklinghausen liga (1882 m. ją aprašė vokiečių patologas F. D. von Recklinghausen) arba periferine neurofibromatoze.

Etiologija ir paplitimas. Ji sudaro 85 % visų neurofibromatozių ir yra dažna, pasitaikanti maždaug 1 iš 3 000 individų. Pirminis sergamumas yra 1 iš 2 500 gimusiųjų per metus. NF1 yra paveldima A–D būdu su beveik 100 % penetracija, tačiau didele fenotipine įvairove. Pusei ligonių būna tik minimalių klinikinių požymių, trečdaliui – mutacijos yra naujos. NF1 genas yra lokalizuotas 17-osios chromosomos ilgajame petyje (17q 11.2). NF1 genas yra tumorą slopinantis genas, jis koduoja citoplazmos baltymą neurofibrominą.  

Diagnostika. NF1 diagnozuojama remiantis klinikiniais kriterijais, pasiūlytais Nacionalinio sveikatos instituto 1988 m. Turi būti du ar daugiau būdingų toliau išvardytų simptomų.

• Šešios ar daugiau balintos kavos dėmelės, > 5 mm skersmens iki brendimo, > 15 mm po brendimo.

• Bent dvi ar daugiau neurofibromų (odoje ar poodyje) ar bent viena pleksiforminė neurofibroma.

• Pažasčių ir kirkšnių šlakuotumas.
• Regos nervo glioma.
• Dvi ar daugiau rainelės hamartomos (Lisch mazgeliai).

• Tipiškikauliniaipažeidimai–sfenoidinėdisplazija ar blauzdos pseudoartrozė.

• Vienas ar daugiau pirmos eilės giminių, turinčių NF1.

Be šių pagrindinių požymių, NF1 gali pasireikšti labai įvairiais simptomais, kuriuos galima sugrupuoti į odos, nervų sistemos, kaulų.

Odos (dermatologiniai) simptomai. Ba- lintos kavos (pranc. café-au-lait) dėmelės yra išskirtinis neurofibromatozės požymis, nustatomas beveik visiems pacientams. Paprastai jau vienų metų vaikui būna bent šešios 0,5–1 cm skersmens dėmelės, iš pradžių gali būti neryškios, vos pastebimos, vėliau jų ryškumas, skaičius ir skersmuo didėja. Dėmelės lokalizuojasi visame kūne, ypač ant liemens. Odos šlakuotumas taip pat yra būdingas požymis, dažniau matomas pažastyse, šiek tiek rečiau kirkšnyse. Retai gali būti ksantomų, angiomų ar depigmentuotų dėmelių. Neurofibromos būna kelių tipų. Periferinės neurofibromos lokalizuojasi odoje. Navikus sudaro perineuralinės ląstelės, apimančios distaliausias nervų šakeles. Neurofibromos odoje yra švelnaus violetinio atspalvio, minkštos. Proksimaliau esančios neurofibromos išsidėsto poodyje ir sudaro standokus navikus palei periferinių nervų kamienus. Jos būna nuo kelių milimetrų iki 3–7 cm dydžio. Šios neurofibromos dažniausiai pastebimos apie dešimtuosius gyvenimo metus, jų vis daugėja, ypač brendimo laikotarpiu. Jei pažeidžiami stambesni nervai, gali atsirasti periferinės neuropatijos požymių. Didelės proksimalinės neurofibromos apima rezginius ir yra sunkiausia NF1 išraiška. Jų pasitaiko apie 1⁄3 atvejų, su amžiumi linkusios dar labiau augti. Neurofibromos, augdamos galvoje, periorbitinėje srityje, sukelia proptozę ir regos bei dideles kosmetines problemas. Galūnėse šie navikai lemia dalinį gigantizmą. Smulkios rainelės hamartomos, vadinamos Lisch mazgeliais, būdingos NF1. Jos būna trečdaliui pacientų, sulaukusių 6 metų, vėliau dažnėja ir nustatomos visiems suaugusiesiems, turintiems NF1.

Neurologiniai simptomai. NF1 sukeliamus neurologinius pažeidimus galima suskirstyti į dvi grupes – centrinės ir periferinės nervų sistemos. Pastarajai grupei priklauso skausmas, antrinės ortopedinės problemos, susijusios su periferinėmis neurofibromomis (žr. odos (dermatologiniai) simptomai). CNS pažeidimui būdinga makrocefalija, protinis atsilikimas, mokymosi problemos, epilepsija, sutrikusi rega, galvos skausmas bei simptomai, sukeliami intrakranijinių ar intraspinalinių navikų. Makrocefalija (> 98 %) būna daugiau kaip trečdaliui vaikų. Jos priežastis yra megalencefalija, kuriai nebūdingas padidėjęs intrakranijinis spaudimas. Makrocefalija nekoreliuoja su neurologiniais ar neuropsichiniais simptomais. Protinis atsilikimas nėra dažnas simptomas, tačiau šių ligonių IQ vidurkis yra žemesnis negu sveikų asmenų. Specifinių mokymosi problemų būna 1⁄3 šių pacientų. Ypač dažna sulėtėjusi vėlyva kalbos raida, esti verbalinių funkcijų nepakankamumas, kartais kartu su bendru raidos atsilikimu. Epilepsija pasireiškia maždaug 7 % NF1 sergančių pacientų. Galimi visų rūšių priepuoliai. Gana būdingi ir kiti paroksizminiai simptomai. Pusė šių ligonių skundžiasi migreniniais galvos skausmais, kitiems būna paroksizminis svaigimas, paroksizminis pilvo skausmas, parasomnija. Regos nervo gliomos nustatomos 15–20 % NF1 sergančių asmenų. Tai dažniausiai yra pilocitinės astrocitomos, kurios nuo kitų gliomų skiriasi arachnoidine gliomatoze, supančia regos nervą. Jos gali pažeisti nervą, kryžmę ir už kryžmės esančią regos laido dalį, todėl dar vadinamos „regos kelio“ gliomomis. 10–60 % regos nervo gliomų siejamos su NF1, ypač kai pažeistas nervas, o abipusės regos nervo gliomos būdingos tik NF1. Kliniškai gliomos pasireiškia proptoze ir sumažėjusiu regos aštrumu. Apie 40 % atvejų diagnozuojama priešlaikinė branda, ypač tuomet kai yra kryžmės navikas. Simptominės gliomos sudaro apie 20–30 % ir pasireiškia 2–6 metų vaikams. Kitais atvejais gliomos nustatomos tik atliekant vaizdinius tyrimus. Regos nervo gliomas NF1 metu galima suskirstyti į stabilias ir aktyvias, t. y. augančias ir trikdančias regą. Tik pusei ligonių, kuriems MRT metu nustatomos regos nervo gliomos, turi kokių nors simptomų. Po 10 metų amžiaus gliomos beveik neprogresuoja. Intraorbitinės gliomos retai išplinta į kaukolę. Navikai iki kryžmės dažniau esti stabilūs, o už jos esantys – labiau linkę plisti. MRT su kontrastu yra pasirinktinis vaizdinis tyrimas navikams ir kitiems pokyčiams diagnozuoti 50–70 % atvejų nustatomos padidėjusio intensyvumo zonos be masės efekto T2 režimu ar hipodensinės zonos regos nervuose, pamato mazguose, smegenėlėse, kamiene. Šios zonos linkusios nykti ir retai nustatomos vyresniems kaip 12 metų vaikams. Jų kilmė išlieka neaiški, ma- noma kad pokyčiai gali turėti ryšį su pažintiniais sutrikimais. Kiti intrakranijiniai navikai pasitaiko rečiau. Dažniausi iš jų yra astrocitomos, kartais dauginės. Retais atvejais galima transformacija į piktybinius navikus. Nugaros smegenų navikai paprastai lokalizuojasi kaklo ir krūtinės srityje. Dažniausiai tai neurofibromos, kurios gali būti izoliuotos ar poodinių bei nervų rezginio neurofibromų tęsinys. Hidrocefaliją dažniausiai sukelia vandentiekio stenozė, kuri progresuoja lėtai ir atpažįstama vėlai. Ji kyla dėl difuzinės gliozės bei smulkių smegenų kojyčių srities navikų. Kartais ji būna kartu su Chiari I tipo malformacija. 

Kiti simptomai. Kauliniai defektai yra gana dažni, keletas iš jų labai būdingi NF1. Tai pleištakaulio sparno displazija, blauzdikaulio ar stipinkaulio pseudoartrozė, krūtinės slankstelių anomalijos, didelė skoliozė. 25 % ligonių atsilieka augimas, taip pat būna glaukoma, strabizmas, dauginė karotidinių arterijų stenozė, vidaus organų navikai, leukemija. Gali būti arterinė hipertenzija dėl inkstų arterijos stenozės, feochromocitoma ar aortos koarktacija. Dauguma NF1 komplikacijų yra antrinės, atsirandančios dėl neurofibromų spaudimo į vidaus organus.

Gydymas. NF1 yra progresuojanti liga. Tam tikri klinikiniai požymiai stebimi jau gimus (pvz.: pseudoartrozė, pleksiforminė neurofibroma), kiti atsiranda palaipsniui su amžiumi (kryžmės gliomos apie 4–10 metus, vėliau – neurofibromos, distrofinė skoliozė). Taigi pacientų priežiūra ir gydymo planas turi būti ilgalaikis, pritaikytas pagal amžių ir vyraujančius simptomus. NF1 sergančius pacientus turi stebėti keli specialistai – oftalmologas, dermatologas, neurologas, endokrinologas, ortopedas-traumatologas, šeimą turi konsultuoti genetikai. Svarbu vertinti ir stimuliuoti vaikų raidą. Epilepsijos priepuoliai gydomi pagal bendruosius principus. Tikslinga anksti pagalvoti apie chirurginį epilepsijos gydymą, kuris yra gana efektyvus. Neuropatinis skausmas dėl periferinių neurofibromų slopinamas neurontinu, karbamazepinu, amitriptilinu bei analgetikais. Regos nervo gliomų gydymas nėra visiškai aiškus. Stabilios eigos priekinės lokalizacijos navikai turėtų būti tik stebimi. Siūloma operuoti tik proptozę ir aklumą sukeliančias gliomas. Galima taikyti radioterapiją, o po 5 metų – chemoterapiją. Kai yra simptomais nepasireiškianti NF1, tikslinga atlikti MRT, kad būtų įsitikinta, ar nėra gliomos. Tokį ligonį turi stebėti oftalmologas ir kruopščiai ištirti specializuotame akių ligų centre kasmet iki 6 metų. Vėliau būtinos reguliarios, bet retesnės apžiūros pagal tokią schemą: detalus oftalmologinis ištyrimas 10- aisiais, 16-aisiais, 25-aisiais gyvenimo metais, ne toks detalus ištyrimas (regos aštrumas, spalvinis jutimas, tyrimas plyšine lempa) – 8-aisiais, 13-aisiais, 20-aisiais metais. Daugumą pacientų būtina tik stebėti. Siūloma reguliari MRT kontrolė 3-iąjį, 9-ąjį, 15-ąjį, 24-ąjį mėn. po gliomos nustatymo. Jei navikas neprogresuoja, vėliau kontrolė gali būti retesnė. Išsamūs oftalmologiniai tyrimai turi būti atliekami kas tris mėnesius pirmaisiais metais po gliomos nustatymo, antraisiais – kas pusmetį, vėliau kasmet. Kartu turi būti stebima dėl galimos priešlaikinės brandos.

II tipo neurofibromatozė

Etiologija. II tipo neurofibromatozė (NF2), dar vadinama centrine neurofibromatoze, yra paveldima A–D būdu. Genas esti 22-ojoje chromosomoje (22q12). Pusė atvejų liga kyla dėl naujos mutacijos. NF2 genas koduoja periferinį citoplazminį baltymą švanominą. Pirminis sergamumas yra apie 1 iš 50 000 atvejų per metus. Liga pasireiškia kitaip negu NF1, tačiau dėl panašių, nors ir mažesnių odos pokyčių dar XIX a. priskirta neurofibromatozėms.

Diagnostika. NF2 diagnozuojama, kai yra bent vienas iš tolesnių kriterijų.

1. Abipusės VIII galvinio nervo neurinomos.

2. Vienpusis VIII galvinio nervo navikas kartu su viena iš šių būklių: meningioma, neurofibroma, švanoma, juveniline užpakaline subkapsuline katarakta.

       3. Vienpusis VIII galvinio nervo navikas ar kitas galvos ar nugaros smegenų navikas pirmos eilės giminaičiui.

Svarbiausias NF2 požymis yra dauginės neurinomos (švanomos). Abipusės VIII galvinio nervo, n. vestibulocochlearis, neurinomos (švanomos), nustatomos apie 85 % pacientų. Neurinomos susiformuoja vėlyvoje paauglystėje ar ankstyvame suaugusių amžiuje ir labai retai vaikams. Pirmasis akustinių neurinomų simptomas yra susilpnėjusi klausa ir kurtumas, taip pat ūžimas, pusiausvyros sutrikimai, smegenėlių tilto kampo pažeidimo simptomai, galvos skausmas, hidrocefalija. Rečiau gali vystytis IX galvinio nervo poros ar nugarinių nervų švanomos. NF2 būdingi ir kiti navikai iš Švano ląstelių, pigmentinių dangalų bei glijos ląstelių. Dauginiai šios histologinės struktūros navikai – švanoma, meningioma, pirminiai glialiniai navikai, nustatomi jaunesniems kaip 30 metų žmonėms, gali būti pakankamas kriterijus NF2 diagnozei. Regos nervo gliomos itin retos. NF2 būdingi ir dauginiai hamartominiai dariniai. Dažniausiai stebimos difuzinės ektopinių Švano ląstelių sankaupos užpakaliniuose raguose, nugaros smegenų perivaskuliniuose tarpuose, dangalų ląstelių sankaupos smegenų branduoliuose. Kartu gali būti diagnozuojama siringomielija ar hidromielija. Šiems hamartominiams dariniams diagnozuoti reikia atlikti MRT, tačiau dažnai jų kilmė, t. y. navikas ar malformacija, išlieka neaiški. Odos pokyčiai retesni ir nebūtini diagnozuojant NF2. Daugumai pacientų nebūna balintos kavos spalvos dėmelių. Odos neurofibromos yra tos pačios kilmės, kaip ir sergant NF1. 10 % atvejų nustatoma užpakalinės kapsulės lęšio drumstis (subkapsulinė katarakta), tačiau Lisch mazgelių niekada nebūna.

Gydymas. Svarbiausia išsaugoti klausą. Tai galima padaryti išoperavus dar mažas neurinomas, todėl svarbu šiuos navikus diagnozuoti kuo anksčiau. Būtina stebėti ir šeimos narius, tikrinti jų klausą. Kitų navikų gydymas priklauso nuo sukeliamų simptomų ir lokalizacijos.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.