Wilson’o liga (hepatolentikulinė degeneracija) (E 83.0)

Apibrėžimas. Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas vario apykaitos sutrikimas ir vario toksinis susikaupimas organizme.

Istoriniai faktai. Amerikiečių neurologai S. A. Kinnier ir Wilson 1912 m. aprašė šeiminę neurologinę ligą, susijusią su kepenų ciroze, – „progresuojančią lentikulinę degeneraciją“, kuri vėliau pradėta vadinti Wilson’o liga, arba hepatolentikuline degeneracija. B. Kayser 1902 m. ir B. Fleisher 1903 m. aprašė vario sankaupas sergančių asmenų ragenoje, kurios dabar vadinamos Kayser-Fleisher žiedu. Vėliau įvairūs autoriai nurodė nustatomą vario perteklių organizme. J. N. Cumings 1948 m. pirmasis priskyrė variui patogenezinį vaidmenį. I. H. Scheinberg 1952 m. įrodė, kad, sergant Wilson’o liga, sumažėja varį surišančio ceruloplazmino. Nustatyta, jog vario apykaita sutrinka, nes jo išskyrimas iš organizmo su tulžimi esti nepakankamas, o liga paveldima A-R būdu. 1993 m. identifikuotas Wilson’o ligą sukeliantis genas.

Epidemiologija.  Wilson’o liga – gana reta, tačiau nustatoma įvairių kraštų ir etninių grupių žmonėms. Ja serga vidutiniškai 30 iš 1 000 000 populiacijos gyventojų (vienodai vyrai ir moterys), tačiau kai kuriuose regionuose (pvz., Sardinijoje, Japonijoje, Vidurio Rytuose) ligos dažnis didesnis, nes Wilson’o ligos genas yra labiau paplitęs (2–3 %) ir esama daugiau giminingų santuokų tarp tenykščių gyventojų. Negydoma liga pamažu progresuoja, sukelia didelę negalią ir lemia mirtį.

Etiologija ir patogenezė.  Wilson’o ligos genas ATP7B yra 13-osios chromosomos ilgojoje šakoje (13q14.3). Jis koduoja proteiną, dalyvaujantį pernešant varį (varį transportuojančią P tipo ATF-azę) (Bull P. C., 1993; Yamaguchi Y., 1993). Aprašoma daug skirtingų šio geno mutacijų (> 300 variantų; Rytų Europoje dažniausias H1069Q; Azijoje – R778L), kuriomis galima paaiškinti nevienodą įvairių žmonių ligos kliniką. Wilson’o liga serga asmenys, iš tėvo ir motinos paveldėję dvi Wilson’o ligos geno kopijas (homozigotai). Ligonių palikuonių sergamu- mas – 1 : 200, jų broliai ir seserys taip pat turi 25 % tikimybę susirgti. Asmenys, turintys tik vieną geno kopiją (heterozigotai), neserga, tačiau yra geno nešiotojai ir gali jį perduoti savo vaikams. Ligos recesyvinį geną turi apie 1 iš 90 bendros populiacijos gyventojų. Ligos simptomus sukelia iš organizmo nepasišalinusio vario kaupimasis kepenyse ir galvos smegenyse (ypač pamato nerviniuose mazguose), taip pat akyse, inkstuose ir kituose organuose. Žmogaus įprastiniame paros racione yra apie 2–5 mg vario, kurio žarnyne rezorbuojasi apie 40 % Tiek pat vario kasdien su tulžimi išsiskiria į virškinamąjį traktą ir pasišalina (Milne D. B., 1998). Varis yra labai svarbus mikroelementas, dalyvaujantis daugelyje gyvybinių procesų (mitochondrijų kvėpavimo grandinėse, vykstant melanino biosintezei, dopamino metabolizmui, palaikant geležies homeostazę, susidarant jungiamajam audiniui ir kt.), tačiau organizmo poreikiams patenkinti jo užtenka 0,75 mg per parą. Sergant Wilson’o liga sutrinka vario transmembraninis transportas hepatocituose ir jo eliminacija. Dėl Wilson’o ligos geno mutacijų sutrinka su hepatocitų trans-Golgi tinkleliu susijusios ATF-azės funkcija, viduląstelinis varis nebepernešamas hepatocitų sekrecinių sistemų link ir neišsiskiria į tulžį. Dėl to susidaro nuolatinis teigiamas vario balansas. Kai hepatocitų kaupimo rezervai viršijami, daug vario patenka į kraują ir pradeda kauptis kituose organuose. Varį pernešančio glikoproteino ceruloplazmino stoka kraujyje yra ne tiesioginis ligos mechanizmas, o pasekmė – intrahepatinis vario metabolizmo defektas slopina holoceruloplazmino sintezę hepatocituose. Normaliomis sąlygomis visas varis audiniuose yra susijungęs su vario proteinais – citochromo oksidaze, tirozinaze, superoksido dismutaze, ceruloplazminu. Kai yra vario perteklius, dalis jo lieka nesurišto ir jo katijonai sudaro patologinius junginius su kitais proteinais (oksiduoja) ir veikia toksiškai.

Patologija. Besikaupiantis varis pirmiausia pažeidžia kepenis – prasideda patologinis riebalų ir glikogeno kaupimasis, atsiranda mitochondrijų pokyčių. Vėliau prasideda kepenų audinio nekrozė, uždegimas, fibrozė, tulžies latakų proliferacija, mikronodulinė ir makronodulinė cirozė. Vario sankaupų gali būti bet kurioje galvos smegenų vietoje, tačiau daugiausia – nerviniuose pamato mazguose. Nucleus lentiformis (putamen, globus pallidus) būna susiraukšlėjęs ir šviesiai ru- dos spalvos. Jei liga progresuoja greitai, matyti grubi kavitacija. Paprastai nucleus lentiformis, substantia nigra, nucleus dentatus struktūrose nyksta neuronai, vyksta mielinizuotų skaidulų degeneracija.

Klinika.  Nors liga paveldima, vaikystėje klinikinių simptomų dažniausiai nebūna. Pirmieji klini- kiniai ligos reiškiniai paprastai išryškėja 2–3, o kartais tik 5–6 gyvenimo dešimtmečiu. Tipišką Wilson’o ligos kliniką sudaro kepenų, neurologiniai ir psichikos simptomai. D. W. Cox ir kt. (1972) nuomone, galima išskirti mažiausiai tris Wilson’o ligos formas: dvi tipines (slavų ir juvenilinį tipą) ir retą atipinę formą. Slavų tipui būdinga vėlyvesnė ligos pradžia ir vyraujantys neurologiniai simptomai. Juveniliniam tipui, kuris dažnesnis Vakarų Europos šalyse ir kai kuriose kitose etninėse grupėse, būdinga ankstyvesnė ligos pradžia (iki 16 metų) ir vyraujantis kepenų pažeidimas. Hepatinių simptomų dažnai atsiranda anksčiausiai – 3–18 metų, tačiau aprašoma ir vėlyva pradžia (iki 55 metų). Toksinis kepenyse besikaupiančio vario poveikis pasireiškia nevienodai: lėtiniu aktyviuoju hepatitu, ūminiu arba žaibiniu hepatitu, kepenų ciroze. Ūminis hepatitas dažnai palaikomas virusiniu hepatitu arba infekcine mononukleoze ir paprastai savaime praeina. Vaikystėje gali kartotis geltos priepuoliai, kuriuos lydi nepaaiškinama hepatosplenomegalija arba hipersplenizmas su trombocitopenija ir kraujavimais. Kartais daugelį metų klinikinių kepenų pažeidimo reiškinių nebūna, tačiau pamažu formuojasi kepenų cirozė. Kai yra nedidelio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, paprastai būna gelta, hipoproteinemija, pabrinkimai, saikingai padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas kraujyje; kai žaibinis kepenų funkcijos nepakankamumas – hemolizinė anemija dėl didelio vario kiekio išsiskyrimo iš yrančių hepatocitų, pažeidžiančio eritrocitus. Neurologiniai simptomai prasideda ir progresuoja iš lėto. Dažniausiai būna dizartrija, distonija, rigidiškumas, pozos, eisenos, veido išraiškos sutrikimai („sardoniška šypsena“). Pirmieji neurologiniai simptomai paprastai būna galūnių ar galvos tremoras ir generalizuotas judesių sulėtėjimas arba dizartrija ir disfagija, sukeltos sulėtėjusių liežuvio, ryklės ir gerklų judesių. Gana būdingas rankų asteriksis – „plasnojantis“ padėties tremoras, tačiau jis nėra patognomoninis Wilson’o ligai. R. D. Adams ir J. M. Foley 1949 m. jį aprašė esant hepatinei encefalopatijai, tačiau vėliau paaiškėjo, jog asteriksis yra ne vien kepenų ligos, bet ir kitokių sunkių toksinių bei metabolinių sutrikimų simptomas; jį taip pat gali sukelti ir židininiai struktūriniai CNS pažeidimai. Pasitaiko chorėjinių arba distoninių galūnių hiperkinezių. Dažnai prisideda smegenėlių ataksija ir įvairaus laipsnio intencinis tremoras. Progresuojant ligai, išryškėja vadinamasis „klasikinis sindromas“: disfagija ir seilėtekis; rigidiškumas ir sulėtėję galūnių judesiai; sulinkusi poza; fiksuoti veido raumenys ir nuolat pravira burna; anartrija; asteriksis. Apie 6 % pacientų būna epilepsijos priepuolių. Jutimas nesutrikęs. Kartais ligos neurologiniai simptomai labai primena parkinsoninį sindromą (tremoras, rigidiškumas, posturalinis nestabilumas). Trečdaliui pacientų, sergančių Wilson’o liga, būna įvairių psichikos simptomų: padidėjęs dirglumas, elgesio pokyčiai, nuotaikos svyravimai. Pacientai gali būti depresiški arba, priešingai, demonstruoti maniakišką elgesį (seksualinės eksplozijos, ekshibicionizmas). Sunkiais atvejais pasitaiko sindromų, primenančių psichozes (šizoafektinius sutrikimus, maniakinę-depresinę psichozę), kartais esama katatonijos simptomų, progresuoja intelekto ir suvokimo funkcijų sutrikimai. Rečiau liga prasideda ekstrahepatiniais simptomais. Tokiems ligoniams beveik visada būna ir subklinikinis kepenų pažeidimas; beveik visiems nustatomas Kayser-Fleisher žiedas (95 % ligonių, kuriems yra neurologinių simptomų; jei yra tik hepatinių simptomų, žiedas matomas rečiau – 50–90 % pacientų). Jį sudaro žalios, auksinės arba rudos spalvos vario sankaupos ragenoje (ties išoriniu perimetru). Žiedas geriausiai matomas apžiūrint plyšine lempa. Ligos pradžioje jis būna ryškesnis viršutiniame ir apatiniame poliuje, retkarčiais gali būti dvigubas. Tinkamai gydant, žiedas gali pamažu mažėti ar net išnykti. Kiti galimi akių simptomai, susiję su Wilson’o liga, yra „saulėgrąžos“ katarakta, pigmentinis retinitas, regos nervo atrofija, lėtų akių judesių sutrikimai. Wilsono liga sergantiems asmenims gali sutrikti inkstų kanalėlių funkcija, atsirasti Fanconi sindromas, inkstų ar tulžies pūslės akmenų, gali pasireikšti osteoporozė arba osteomaliacija, sąnarių ligos (artritai, artralgijos). Moterims dažnai būna oligorėja ar amenorėja. Dėl vario sankaupų širdies raumenyje prasideda intersticinė fibrozė ar miokarditas, atsiranda EKG pokyčių ir ortostatinė hipotenzija. Pasitaiko kasos ligų, hipotiroidizmas, hipoparatiroidizmas, odos pokyčių.

Diagnostika.  Wilson’o ligą reikią įtarti kiekvienam pacientui iki 40 metų, kuriam yra nepaaiškinamos nervų sistemos ligos požymių, lydimų lėtinio aktyviojo hepatito, neaiškios kilmės kepenų cirozės, laikino kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo, hemolizinės anemijos, taip pat kiekvienam žmogui, turinčiam giminaičių, sergančių Wilson’o liga. Ankstyva ligos diagnostika yra labai svarbi, nes tik pradėjus gydyti iki klinikinių simptomų atsiradimo, galima išvengti sunkaus ir negrįžtamo kepenų bei kitų organų pažeidimo.

Tipiški laboratoriniai tyrimų pokyčiai yra šie:

• maža ceruloplazmino koncentracija serume (< 200 mg/l);

• maža vario koncentracija serume (< 10 μmol/l);

• padidėjęs vario išsiskyrimas su šlapimu (>100 μg Cu paros šlapime);

• didelis vario kiekis kepenų bioptate (> 200 μg Cu/g sausos medžiagos); retai tai gali būti ir sergant kitomis cholestazinėmis kepenų ligomis, pvz., pirmine biliarine kepenų ciroze.

Dažniausiai naudojamas ir patogiausias metodas pacientų atrankai – nustatyti sumažėjusią ceruloplazmino koncentraciją serume, kuri būna ~ 90 % Wilson’o liga sergančių asmenų, tačiau 5–10 % pacientų ceruloplazmino kiekis esti normalus arba tik šiek tiek sumažėjęs. Patikimiausias plačiai prieinamas diagnostikos laboratorinis metodas – vario kiekio paros šlapime nustatymas. Vario kiekis visuomet viršija 100 μg Cu per parą, kai yra simptominė Wilson’o liga (jeigu laboratorijos galimybės leidžia nustatyti mažas vario koncentracijas), jo kiekis dar labiau išauga pradėjus skirti D penicilaminą. Iš kitų nespecifinių pokyčių gali būti hipoalbuminurija, padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas ir kiti kepenų disfunkcijos rodikliai; aminoacidurija, urikoacidurija, hiperfosfaturija, hiperkalciurija, sukelta sutrikusios inkstų kanalėlių funkcijos; hemolizinė anemija. Kitas įprastinis testas yra Kayser-Fleisher žiedo paieška tiriant plyšine lempa. Jis nustatoma beveik visada, kai yra neurologinių ir psichikos simptomų, rečiau, kai tik kepenų pažeidimų. Nors laikoma, jog Kayser-Fleisher žiedas yra patognomoninis Wilson’o ligai, panašių žiedų ragenoje aprašyta ligoniams, sergantiems kitomis ligomis, pvz., pirmine biliarine ciroze, lėtiniu aktyviuoju hepatitu (ne Wilson’o), vaikų progresuojančia intrahepatine cholestaze, Adisono liga, karotinemija, daugine mieloma, esant intraokulinių varinių svetimkūnių, taip pat gydant vario preparatais. Wilson’o ligos diagnozė neabejotina, kai yra būdinga klinika, Kayser-Fleisher žiedas ir padidėjęs vario kiekis šlapime. Jei diagnozė neaiški, patikimiausias invazinis diagnostikos metodas – vario kiekio nustatymas kepenyse po perkutaninės kepenų biopsijos (> 200–250 μg Cu/g sausos medžiagos; norma – ≤ 50 μg). KT ir MRT tyrimuose paprastai matyti nespecifiniai galvos smegenų pokyčiai, kai yra neurologinių arba psichikos simptomų, bet šie tyrimai dažnai esti normalūs, kai yra hepatinių pokyčių. Atliekant KT, nustatoma nedidelio laipsnio šoninių ir III skilvelio dilatacija, išsiplėtusios smegenų ir smegenėlių vagos, hipodencinės bazinių ganglijų srities zonos. Jautresniu MRT metodu nustatoma bazinių ganglijų pokyčių ir generalizuota atrofija, taip pat gali būti struktūrinių požievio baltosios medžiagos, ekstrapiramidinių ir piramidinių laidų, vidurinių smegenų, tilto, smegenėlių po- kyčių („pandos veidas“ vidurinėse smegenyse MRT T2 režimu dėl hipointensyvaus signalo keturkalnio viršutiniuose kalneliuose ir hipe- rintensyvaus signalo juodosios medžiagos ir tegmentum srityse). Pacientams, kuriems yra aceruloplazminemija, taip pat atsiranda neurologinių simptomų ir serume nenustatoma ceruloplazmino, kepenyse vario kiekis normalus, bet padaugėja geležies. Klinikinėje praktikoje pradedami taikyti ir genetiniai tyrimai, tačiau kol kas jų praktinė reikšmė ribota, nes skirtingų geno mutacijų yra labai daug.

Gydymas.  Wilson’o ligos gydymo tikslas yra pašalinti vario perteklių iš organizmo ir neleisti toliau jam kauptis. Todėl tokius pacientus reikia gydyti visą gyvenimą. Nepakankamas arba nutrauktas gydymas gali skatinti negrįžtamą organų pažeidimą, sukelti gyvybei grėsmingų komplikacijų. Geriausių rezultatų gaunama pradėjus gydyti dar iki atsirandant neurologinių simptomų. Pirmiausia reikia sumažinti vario kiekį maiste (iki < 1 mg per parą), rekomenduojama nevalgyti kepenų, vėžiagyvių, grybų, šokolado, riešutų, negerti kakavos. Patogeneziniam Wilson’o ligos gydymui skiriama varį surišančių ir šalinančių chelatų (D- penicilamino, trientino, tetratiomolibdato) ir vario absorbciją iš žarnyno slopinančių (cinko acetato) preparatų. Pradedant gydyti, vario perteklių reikia šalinti chelatais. Iš jų Lietuvoje registruotas ir vartojamas tik seniausiai pasirodęs D-penicilaminas. Šis vaistas sudaro kompleksinius junginius su variu, kurie paskui pasišalina su šlapimu. Jo skiriama gerti po 1–2 g per parą, padalijus į kelias dozes ir vartojant 30 min. prieš valgį ir prieš miegą. Kartu skiriama 25 mg per parą piridoksino (vit. B6). Daugeliui pacientų, pradėjus gydymą, sumažėja neurologinių simptomų, nyksta Kayser-Fleisher žiedas, sunormalėja kepenų funkcijos testai. Vario su šlapimu išsiskiria žymiai daugiau (iki 5 kartų ir daugiau, palyginti su vario kiekiu šlapime iki gydymo pradžios) – pirmaisiais mėnesiais per parą pasišalina 1–3 mg vario. Vėliau išsiskiriančio vario kiekis sumažėja ir stabilizuojasi. Pirmuosius 6 mėnesius kas 2 savaites rekomenduojama tirti leukocitų ir trombocitų kiekį, šlapimą, matuoti kūno temperatūrą. Apie 30 % pacientų, pradėjusių vartoti D penicilaminą, atsiranda vaisto netoleravimo reiškinių (dažniausiai per pirmąsias 1–3 savaites): bėrimas, artralgija, karščiavimas, traukuliai, leukopenija, trombocitopenija, limfadenopatija, proteinurija, cinko trūkumas, dėl kurio sutrinka skonio ir uoslės jutimai. Tuomet D- penicilaminas nebevartotinas. Po tam tikro laiko vėl galima mėginti gydyti D-penicilaminu, iš pradžių jo skiriant nedideles dozes (250mg per parą) ir pamažu jas didinant, taip pat pridedant prednizolono po 20 mg per parą 2 savaites ir paskui jo dozę laipsniškai mažinant. Jei ir tuomet pacientas netoleruoja D-penicilamino arba atsiranda sunkių nepageidaujamų reakcijų (vilkligę primenantis arba nefrozinis sindromas), vaisto skirti negalima. Dėl teratogeninio poveikio vaisiui D-penicilamino neskiriama nėščiosioms. 10–20 % pacientų, pradėjusių vartoti D-penicilaminą, neurologiniai simptomai netgi pablogėja, o kai kuriems iš jų – ir nebeišnyksta, nepaisant tęsiamo gydymo (Brewer G. J., 1987). Norint išvengti šio pablogėjimo, rekomenduojama pradėti gydyti pamažu didinant vaisto dozę. Gydyti tenka visą gyvenimą. Kai nėra klinikinių simptomų arba yra tik stabilių minimalių neurologinių pokyčių, ilgainiui D-penicilamino dozę galima sumažinti iki 0,5–1 g per parą. Jei gydymą reikia nutraukti, dozė taip pat mažinama pamažu. Kitose šalyse Wilson’o ligos pradiniam gydymui gali būti skiriamas trientinas (0,75–1,5 g per parą) arba tetratiomolibdatas, kuris blokuoja vario absorbciją, greitai sumažina vario kiekį organizme ir nepablogina neurologinės būklės. Vėliau palaikomajam gydymui dažniausiai vartojamas cinko acetatas, slopinantis vario absorbciją iš žarnyno. Cinko acetatas yra gerai toleruojamas, neveikia teratogeniškai (tinka ir nėščiosioms) ir išlieka efektyvus vartojant ilgai. Jo skiriama po 100–150 mg per parą per 3–4 kartus, mažiausiai 1 val. prieš valgį. Pacientui, kuriam yra įsisenėjusi kepenų liga ir progresuoja kepenų nepakankamumas, indikuotina kepenų transplantacija. Jai pavykus, pašalinamas vario metabolizmo defektas, o neurologiniai simptomai linkę regresuoti. Siekiant anksti diagnozuoti ligą ir pradėti gydyti dar iki atsirandant klinikinių simptomų, rekomenduojama kitus sergančio Wilson’o liga asmens šeimos narius ištirti profilaktiškai: įvertinti neurologinę būklę, nustatyti serumo ceruloplazmino koncentraciją ir ieškoti Kayser-Fleisher žiedo plyšine lempa.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.