Tuberozinė sklerozė (Q 85.1)

Apibrėžimas. Tuberozinė sklerozė (TS) yra A–D būdu paveldima progresuojanti liga, pasireiškianti dauginėmis displazijomis bei įvairių organų navikais.

Istoriniai bruožai. 1920 m. J. van der Hoeve atkreipė dėmesį į klinikinių požymių panašumus sergant neurofibromatoze, Von Hippel-Lindau liga bei TS ir sukūrė terminą phakoma, kuriuo apibūdino gerybinius navikus – hamartomas, būdingas visoms šioms ligoms. Terminą „smegenų paviršiaus tuberozinė sklerozė“ sukūrė D. M. Bourneville 1880 m., nes skleroziniai smegenų pokyčiai priminė bulvių konsistenciją. F. D. von Recklinghausen 1862 m. pirmasis aprašė širdies miomą naujagimiui, nors dar 1832 m. P. F. Rayer pateikė veido angiofibromų iliustracijas medicinos atlase. Histopatologinius pokyčius (displazijas ir mielinizacijos sutrikimus) 1901 m. aprašė G. B. Pellizzi. H. Vogt 1908 m. nurodė TS būdingą simptomų triadą – epilepsijos priepuoliai, protinis atsilikimas bei adenoma sebaceum (riebalų liaukų adenoma), kuri iki aštuntojo XX a. dešimtmečio buvo laikoma klasikine. Sukūrus naujus vaizdinio tyrimo metodus ir atlikus daugelio TS sergančių pacientų simptomų analizę, paaiškėjo, kad TS pasireiškia nebūtinai visais šios triados simptomais, taip pat jų gali būti ir kitokių. Dabar plačiai vartojamas terminas tuberozinės sklerozės kompleksas, kuris tiksliau nusako galimą dauginį įvairių organų bei sistemų pažeidimą sergant TS.

Epidemiologija. TS paplitimas nėra tiksliai žinomas, nes daliai pacientų liga pasireiškia labai neryškiais simptomais, dėl kurių jie nesikreipia į medikus. Daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, TS paplitimas svyruoja nuo 1 : 10 000 iki 1 : 34 000, o kasmet naujų ligos atvejų nustatoma 1 : 200 000–1 : 400 000 gyventojų. Su amžiumi liga dažnėja. Pasaulyje gali būti apie 1 mln. TS sergančių asmenų.

Genetika. Apie 40 % TS paveldima autosominiu dominantiniu būdu su nevisiška geno penetracija. Vadinasi, bet kuris iš tėvų – nesveiko geno nešiotojų – turi 50 % riziką perduoti ligą savo bet kurios lyties palikuonims, net jei patys genų nešiotojai neturi jokių ligos požymių. TS genai nesusiję su lytinėmis chromosomomis, taigi šią ligą abiejų lyčių vaikams gali perduoti ir tėvas, ir motina. Kitai daliai pacientų TS išsivysto dėl spontaninių mutacijų spermatogenezės ar oogenezės metu. Fryer ir kt. 1987 m. paskelbė, kad mutantinis TS lemiantis genas lokalizuojasi 9q34 chromosomoje (TSC1) ir gamina baltymą hamartiną. Kitas geno lokusas (TSC2), atsakingas už baltymo tuberino produkciją, pasirodė esąs 16p13.3 chromosomoje. Manoma, kad šie genai yra svarbūs tuo, kad slopina navikų formavimąsi bei turi įtakos neuroblastų migracijai ir diferenciacijai vaisiaus raidos laikotarpiu.

Patologija. Pagrindinis patologinis TS po- žymis – hamartoma, kuri gali formuotis bet kuriame organe. Terminą hamartoma pasiūlė Albrecht 1904 m. (gr. hamartenein – klysti). Hamartomą sudaro ribota displaziškų, savo organo audiniui būdingų, bet labai greitai besidauginančių ląstelių grupė; šiai grupei didėjant, formuojasi gerybiniai riboti neinvazyvūs navikai, kurie gali simptomų ir nesukelti. Likę organo audiniai dažniausiai esti visai normalūs. Hamartoma gali supiktybėti (hamartoblastoma). Hamartia yra displaziškų ląstelių grupė, būdinga organo audiniams, bet besidauginanti ir auganti ne greičiau negu pats audinys. Hamartoma dažniausiai susidaro odoje (96 % sergančiųjų TS), galvos smegenyse (90 %), inkstuose (60 %), akių tinklainėje (50 %), širdyje, kauluose, plaučiuose, kepenyse, tačiau gali būti pažeidžiami ir kaulai, dantų emalis, dantenos, nosies gleivinė, kitos akies dalys, hipofizė, skydliaukė, antinksčiai, užkrūčio liauka, lytinės liaukos, kasa, blužnis, žarnynas, limfmazgiai, sąnarių tepaliniai maišeliai, aorta ar kitos stambios arterijos; nugaros smegenys nukenčia retai. Periferinių nervų ar griaučių raumenų pažeidimas TS nebūdingas. Smegenys dažniausiai yra normalaus dydžio, tik keliose žievės vietose atsiranda įvairaus dydžio kietų mazgelių (mažai mielinizuotų hamartijų), vadinamų žievės tuberomis (gumburais). Jos lokalizuojasi riboje tarp baltosios ir pilkosios medžiagos, dažniausiai parietalinėje ir frontalinėje zonoje, o jų dydis siekia 1–2 cm. Tai lygūs, kieti, balti, apvalūs ar kampuoti dariniai, truputį pakilę viršum likusios žievės. Jos gali apkalkėti.

Tyrimai ir klinika. MRT tyrimo metu neapkalkėjusios tuberos yra hipointensiškos T1W ir hiperintensiškos T2W režimuose, ypač išryškėja tiriant T2W/FLAIR režimu. Žievės tuberų gali susiformuoti iki gimimo. Jų nebūna apie 20 % pacientų, o kitiems jos yra dauginės. Nuo tuberų lokalizacijos ir išplitimo priklauso neurologinė bei psichinė ligonio būklė, todėl MRT tyrimas svarbus prognozei. Šoninių skilvelių sienelės neretai (80 % ligonių) būna nuklotos mažais (apie 1 cm skersmens) subependiminiais mazgeliais, kurie įsikiša į skilvelių ertmes („žvakės nuovarvos“ pavidalo). Histologiškai mazgelius sudaro atipinės glijos ląstelės, apsuptos gigantiškųjų ląstelių. Šie mazgeliai susiformuoja intrauteriniu laikotarpiu, o po gimimo per visą vaikystės laikotarpį lėtai degeneruojantys audiniai kalkėja. Simptomų jie dažniausiai nesukelia. Atliekant MRT, šie mazgeliai yra izointensiniai baltajai medžiagai T1 bei izointensiniai ar hipointensiniai T2 režimais. Apkalkėję mazgeliai matomi kaip sustiprėjęs T1 signalas (jei vyrauja kalcio fosfatas) arba kaip susilpnėjęs T2 signalas (jei vyrauja kalcio karbonatas), taip pat gerai matomi atliekant KT. Jie retai paryškėja suleidus kontrastinės medžiagos, o jei pastaroji išryškina mazgą, ypač netoli nucleus caudatus ir foramen Monroe, reikėtų įtarti subependiminę gigantiškųjų ląstelių astrocitomą ir atidžiai stebėti jos augimą bei galimus naujus simptomus. Astrocitomos būna hipointensiškos T1 ir hiperintensiškos T2 režimais. Jų esti 6–14 % pacientų. Histologiškai astrocitomos analogiškos subependiminiams mazgeliams ir tesiskiria polinkiu augti vaikystėje ir paauglystėje. Tuomet ištinka skilvelių obstrukcija ir intrakranijinė hipertenzija. Todėl vaizdinius smegenų tyrimus TS sergantiems vaikams rekomenduojama kartoti ne rečiau kaip kas 1–2 m., o įtarus galvospūdžio didėjimą (pasireiškus galvos skausmams, vėmimui, vangumui) – nedelsiant. Baltojoje medžiagoje po tubera iki pat skilvelio gali driektis pakitusių neuronų juosta – radialinė migracijos linija, matoma atliekant MRT tyrimą. Rečiau sklerozinių mazgelių aptinkama smegenėlėse, smegenų kamiene ar nugaros smegenyse. Be hamartomų, smegenyse gali būti kitų žievės malformacijų: pachigirija ar mikrogirija, žievės heterotopijos, kraujagyslių displazijos (angiomatozės), pakitusi žievės architektonika. Visų šių darinių klinikinė išraiška įvairi: epilepsijos priepuoliai, proto negalia, elgesio sutrikimai, vandenė. Šios būklės progresuodamos gali sukelti pamažu ryškėjančius židininius neurologinius simptomus, smegenų skysčio takų bloko simptomus, elgesio sutrikimus, padažninti priepuolius. Staiga atsiradę šie požymiai rodo, jog užsikimšo skilvelių sistema ar ėmė kraujuoti į naviką. Epilepsijos priepuolius patiria apie 80 % tuberozine skleroze sergančių asmenų. Epilepsijos priepuoliai, kaip ir proto negalia, yra difuzinės encefalopatijos požymis. Gyvenimo pradžioje dažniausiai stebimi infantiliniai spazmai bei toniniai-kloniniai priepuoliai. Vyresniems vaikams jie gali suretėti, išnykti arba keistis į kitos rūšies, dažniausiai židininius (dalinius), priepuolius. Infantiliniai spazmai kartu su odos pokyčiais verčia ieškoti ir kitų TS būdingų simptomų. Apie 50 % TS sergančių asmenų yra lengvai ar net sunkiai protiškai atsilikę, kitų intelektas normalus. Ankstyvi epilepsijos priepuoliai dažniausiai siejasi su didesniu raidos sutrikimu, o vaikai, niekada nepatyrę priepuolių arba jei šie buvo reti ir gerai kontroliuojami, gali neturėti jokių pažinimo sutrikimų. Galimi elgesio sutrikimai, ypač būdingas autizmas. Sergant TS būna motorikos sutrikimų, hiperkinezės, smegenėlių pažeidimo simptomų. Kai epileptogeninis židinys lokalizuojasi kaktinėse ar smilkininėse skiltyse ir priepuoliai prasideda jaunesniems kaip 2 metų vaikams, proto negalios bei autizmo tikimybė yra labai didelė. Būdingi odos pažeidimai yra svarbūs diagnozuojant tuberozinę sklerozę. Tai hipopigmentinės (baltos) dėmės, taip pat dauginiai fibroziniai pokyčiai: vadinamieji „šagrenės odos“ (pranc. peau chagrinee – neišdirbta oda) židiniai, apynagių ar ponagių fibromos (ataugėlės aplink nagą), veido angiofibromos. Vieni pažeidimai stebimi nuo gimimo ir išlieka visą gyvenimą, kitų atsiran- da vėliau. Hipopigmentinės dėmės yra ank- styviausias TS simptomas. Jos gali būti bet ku- rioje kūno vietoje ir įvairios formos. Kartais plika akimi dėmes sunku pastebėti, bet jos iš- ryškėja apšvietus ultravioletiniais spinduliais (Wood lempa). Hipopigmentiniuose odos plotuose būna mažų melanosomų ir nepakankamai melanino. Tokie odos plotai, aptinkami ankstyvoje vaikystėje, leidžia įtarti TS. Šią patologiją galima įtarti, jei esti ne mažiau kaip keturios ir ne mažesnės kaip 1 cm skersmens dėmelės. Kartais mažų dėmelių grupė primena konfeti, neretai alksnio lapą arba driekiasi pagal dermatomą. Izoliuotos hipopigmentinės dėmės nebūtinai yra TS požymis, šią ligą reikėtų įtarti tik tada, kai yra ir kitų TS būdingų simptomų. Iš nervinių elementų, jungiamojo audinio bei smulkiųjų kraujagyslių formuojasi mažos veido hamartomos, vadinamos adenoma sebaceum. Tai mažos raudonos dėmelės ar spuogelius primenantys kieti darinukai, simetriškai (peteliškės pavidalu) išsidėstę skruostų bei nosies srityje, rečiau kaktos ar smakro srityje. Šie lėtai augantys gerybiniai navikai vėliau įgauna gelsvą spalvą ir blizgesį. Veido angiofibromos dažniausiai atsiranda apie 4-uosius ar 5-uosius gyvenimo metus ir jų būna maždaug 50 % tuberozine skleroze sergančių asmenų. Kaktos srityje gali susidaryti fibrozinių plokštelių, kurios yra didesnės bei minkštesnės negu adenoma sebaceum; jų spalva primena raumens spalvą, o konsistencija – tešlos, jos nesunkiai įspaudžiamos. „Šagrenės odos“ židiniai yra jungiamojo audinio hamartomos, atsirandančios apie dešimtuosius gyvenimo metus. Tai įvairaus dydžio sustorėjusios ir iškilusios gelsvai rusvos odos, dažniausiai liemens, kaktos ar sprando, plotai, primenantys kiaulės odą. Apynagių fibromos (Koenen navikai) yra rausvos spalvos mazgeliai lateralinėje ar proksimalinėje nago ložės dalyje ar po nago plokštele. Jų atsiranda brendimo laikotarpiu ar vėliau ir pašalintos jos linkusios ataugti. Kartais gali būti ir balintos kavos (café-au-lait) spalvos dėmių, nors jos gali būti atsitiktinis radinys ir būdingesnės neurofibromatozei. Dauginės ar pavienės minkštos rusvos odos išaugėlės ant kojelės kaklo, liemens ar galūnių srityje (molluscum fibrosum pendulum) ar miliarinės šiurkščią žąsies odą primenančios fibromos ant liemens bei kaklo yra retesni ir ne tokie būdingi TS simptomai. Gerybinių inkstų navikų (angiomiolipomų) ir cistų aptinkama apie 80 % TS sergančių asmenų (ir tik 5 % iki 10 metų). Cistų gali susiformuoti net kūdikystėje, jos paprastai būna didelės ir dauginės. Jų sukeltos komplikacijos dažniausiai pasireiškia antruoju ar trečiuoju gyvenimo dešimtmečiu sutrikusia inkstų funkcija ir hipertenzija. Angiomiolipomų atsiranda vėliau negu cistų, dažniausiai jos būna mažos, pavienės ir nesukelia simptomų, tačiau gali smarkiai kraujuoti; gali pasireikšti hipertenzija ir inkstų nepakankamumas. Galimos limfangiomatozė, inkstų karcinoma. Todėl, įtarus TS, būtina atlikti ultragarso inkstų tyrimą, prireikus – kompiuterinę tomografiją. Diagnozavus TS, inkstų tyrimai turėtų būti kartojami kas 1–3 metai. Apie 50–75 % TS sergančių asmenų formuojasi gerybiniai akių tinklainės ar regos nervo navikai (hamartomos), sudaryti iš glijos, ganglijinių ląstelių ar fibroblastų, taip pat hipopigmentinės dėmės, tačiau retai šie pažeidimai turi įtakos regai. Šie navikai gali būti dvejopi: 1) apkalkėjusi hamartoma ties regos nervo disku su gervuogę ar žuvies ikrus primenančiu daugiažidininiu dariniu; 2) mažiau ryškus, gana plokščias ir lygus, balzganas, apvalus ar ovalus darinys tinklainės periferijoje. Hamartoma galima palaikyti drūzą, ypač jei darinys tinklainėje pavienis. Dauginiai ar abipusiai tinklainės navikai būdingi TS. Gali būti netolygi rainelės pigmentacija, katarakta, pakitęs akiplotis, regos nervo atrofija, keratokonusas, megalocornea. Širdies navikų, vadinamų rabdomiomomis, aptinkama dviem trečdaliams vaikų, sergančių tuberozine skleroze (ypač kūdikystėje ir ankstyvoje vaikystėje), o 50 % kūdikių, kuriems yra širdies rabdomiomų, serga TS. Rabdomiomos gali būti pavienės ar dauginės, dažniausiai lokalizuojasi širdies skilvelių (ypač kairiojo) sienelėse. Šie navikai gali nesukelti simptomų. Jei jie dideli ar dauginiai, gali trikti kraujotaka, pakisti miokardo kontrakcija ar širdies ritmas. Širdies rabdomiomą ultragarsu galima aptikti jau 25-ąją nėštumo savaitę, o po gimimo ji stabilizuojasi ar net ima mažėti. Visiems pacientams, kuriems įtariama TS, bent vieną kartą reikėtų atlikti elektrokardiogramą ir širdies tyrimą ultragarsu. Apie 1 % suaugusiųjų (ypač moterims), sergančių tuberozine skleroze, išsivysto plaučių limfangiolejomiomatozė, dažniausiai 3–4-ąjį gyvenimo dešimtmetį. Plaučiai būna padidėję, dauginės įvairaus dydžio kempinę primenančios cistos tuščios ar užsipildžiusios tąsiu turiniu. Tokie pacientai skundžiasi dusuliu, kosuliu, kraujavimu iš plaučių, jiems gali kartotis spontaniniai pneumotoraksai, atsirasti kvėpavimo nepakankamumas. Plaučių pažeidimas yra dažniausia TS sergančių asmenų ankstyvos mirties priežastis. Todėl visoms TS sergančioms moterims, vyresnėms kaip 16 metų, net ir neturinčioms nusiskundimų, būtina atlikti krūtinės ląstos KT ar MRT tyrimą. Tuberozinė sklerozė gali pažeisti ir burnos ertmę: formuojasi dantenų fibromos bei dantų emalio defektai, primenantys mažas skylutes (iki 90 % TS sergančių asmenų). Pastarieji niekada nepereina į ėduonį. Labai greitai augan- čios dantenų fibromos gali būti šalinamos. Kepenyse gali formuotis pavienės ar dauginės angiomiolipomos. Šie navikai, sudaryti iš riebalinio audinio, lygiųjų raumenų ir gausaus aneurizmiškai pakitusio kraujagyslių tinklo, gali kraujuoti savaime ar mėginant atlikti punkcinę biopsiją (todėl nuo pastarosios siūloma susilaikyti). Kita kepenų parenchima normali. Kepenų angiomiolipomos matomos tiriant ultragarsu, dar geriau – atliekant KT ar MRT, nes tuomet gerai diferencijuojamas riebalinis audinys, būdingas TS hamartomai. Galimi endokrininės sistemos pažeidimai: skydliaukės adenoma, kasos karcinoma, antinksčių angiolipoma, sėklidžių navikas, sutri- kusi augimo hormono produkcija, priešlaikinė branda (beje, jos mechanizmas dar neaiškus), hiperparatiroidizmas. Radiologinio tyrimo būdu nustatomi riboti kaulų osteosklerozės plotai, cistos, kaukolės kaulų sustorėjimai ar naujų kaulo elementų formavimasis ties periostu metakarpinėse ar metatarsinėse srityse, ribotos įvairių griaučių dalių neproporcingo kaulų augimo sritys ar deformacijos. Kalcio apykaita sutrikusi. Galimi blužnies, žarnyno, užkrūčio liaukos, limfmazgių navikai, kraujagyslių sienos defektai ir aneurizmos.

Diagnostika. TS fenotipas labai įvairus ir priklauso nuo pažeistų organų skaičiaus bei laipsnio. Kai kurių požymių atsiranda tik sulaukus tam tikro amžiaus (angiolipomos), kai kurie požymiai su amžiumi nyksta (širdies rabdomioma). Ankstyvoje kūdikystėje tuberozinė sklerozė įtariama, kai yra širdies navikas, kartojasi epilepsijos priepuoliai, ypač infantiliniai spazmai. Atlikus vaizdinius galvos smegenų tyrimus (KT, MRT), atidžiai apžiūrėjus odą, galima labai anksti nustatyti diagnozę. Tačiau didelei daliai pacientų liga diagnozuojama vėliau, kai išryškėja ligos požymiai. Izoliuoti simptomai nebūtinai rodo TS ir ne visada reikia tirti šia linkme. TS diagnozuojama esant būdingų simptomų grupei. Diagnozei padeda Amerikos tuberozinės sklerozės asociacijos pasiūlyti (1999) ir tarptautiniu mastu pripažinti TS klinikiniai diagnostiniai kriterijai:

Neabejotini („didieji“) klinikiniai požymiai

  • DauginėsžievėstuberostiriantMRT(>2).

  • Radialinės migracijos linijos tiriant MRT (> 3).

  • Subependiminiai mazgeliai ar gigantiškųjų ląstelių astrocitoma (> 2).

  • Astrocitinė tinklainės hamartoma (> 2).

  • Veido angiofibroma ar fibrozinės plokštelės kaktos srityje (> 2).

  • Apynagių fibroma (> 2).

  • Širdies rabdomioma (vaisiui, kūdikiui ar vaikui).

  • Dauginės inkstų cistos, angiomiolipoma ar karcinoma.

    Abejotini („mažieji“) klinikiniai požymiai

    • Hipomelanozinės dėmės (> 4).

    • „Šagrenės odos“ plotai (> 3).

    • Burnos gleivinės fibroma (> 2).

    • Dantų emalio defektai (> 3).

    • Plaučių limfangiolejomioma / spontaninis pneumotoraksas ar chilotoraksas.

    • Skydliaukės adenoma.

    • Prieskydinės liaukos adenoma.

    • Hamartominiai storosios žarnos polipai.

    • Infantiliniai spazmai, židininiai epilepsijos priepuoliai.

    • Vienas ar daugiau pirmosios eilės giminių, neabejotinai sergančių TS.

(Skliausteliuose nurodytas diagnozei reikiamas požymių skaičius).

Neabejotina TS diagnozė: 2 „didieji“ požymiai arba 1 didysis ir 2 mažieji požymiai.

Tikėtina TS diagnozė: 1 didysis ir 1 mažasis požymis.

Galima TS diagnozė: 1 didysis arba 2 ar daugiau mažųjų požymių.

Eiga. TS eiga priklauso nuo pažeistų organų skaičiaus ir laipsnio. Izoliuotu odos pažeidimu pasireiškiančios TS prognozė yra palanki, tačiau gausūs įvairių organų pažeidimo simptomai dažniausiai lemia progresuojančią eigą, atkaklius epilepsijos priepuolius ir demenciją. Mirties priežastis gali būti smegenų navikas, epilepsinė būklė, inkstų, širdies ar plaučių nepakankamumas. Būtina nuolat stebėti TS eigą, periodiškai vertinti pažeistus ar potencialios rizikos organus bei sistemas, nes ilgainiui simptomai gali progresuoti ar atsirasi naujų.

Gydymas. TS gydymas yra simptominis, priklauso nuo pažeidimo pobūdžio. Jis gali būti konservatyvus ar chirurginis. Odos fibromos dėl kosmetikos problemų gali būti gydomos chirurgiškai ar lazeriu. Yra duomenų, kad epilepsijos priepuolius (ypač infantilinius spazmus) daugeliui pacientų gerai kontroliuoja vigabatrinas, tinka ir kiti vaistai nuo epilepsijos, o infantiliniams spazmams gydyti – AKTH. Atkaklią epilepsiją galima gydyti chirurgiškai, bet sėkmės sąlyga yra tikslus epileptogeninės tuberos nustatymas izotopiniu tyrimu. Kadangi širdies rabdomiomų dydis ir skaičius linkę mažėti vaikui augant, siūloma neskubėti jų operuoti, nebent jos smarkiai trikdo kraujotaką ar širdies ritmą. Simptomais nepasireiškiančios rabdomiomos negydomos, o ritmo sutrikimai ar širdies nepakankamumas gydomi atitinkamais vaistais. Kai pažeisti inkstai, koreguojama hipertenzija ir inkstų funkcija, didelėms cistoms taikoma chirurginė dekompresija. Vidaus organų bei smegenų navikai operuojami, jei atsiranda komplikacijų pavojus (spaudimo reiškiniai, kraujavimas, supiktybėjimas). Plaučių pažeidimą mėginama koreguoti kvėpavimo funkciją gerinančia terapija ar progesteronu, deja, dažniausiai nesėkmingai.

 

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.

Skaitomiausi straipsniai

Naujausi gydytojų atsakymai

Mūsų draugai