Plaučių tuberkuliozė

Apibrėžimas. Tuberkuliozė – tai lėtinė, infekcinė, granulominė liga, kurią sukelia tuberkuliozės mikobakterijos. Sergamumas plaučių tuberkulioze yra labai didelis. Manoma, kad tuberkuliozės mikobakterijomis (TM) infekuota daugiau kaip trečdalis pasaulio gyventojų, iš jų 8–10 milijonų serga aktyvia tuberkulioze. Kasmet pasaulyje nuo šios ligos miršta apie 2–3 milijonus žmonių. Išsivysčiusiose šalyse tuberkulioze serga apie 5 asmenis iš 100 000 gyventojų. Lietuvoje sergamumas tuberkulioze pastaraisiais metais mažėja, 2013 m. buvo apie 50 naujų tuberkuliozės atvejų iš 100 000 gyventojų. 

Patologiniai morfologiniai pokyčiai. Patologiniai morfologiniai pokyčiai priklauso nuo ligos stadijos ir žmogaus organizmo imuninės būklės. Kai yra pirminė plaučių tuberkuliozė, įkvėptos TM dažniausiai implantuojasi viršutinių skilčių apatinių ar apatinių skilčių viršutinių segmentų subpleurinėje srityje. Susidaro pirminis tuberkuliozinis Gono (Ghon) židinys – 1,0–1,5 cm dydžio uždegiminis infiltratas. Dažniausiai jo centre susiformuoja kazeozinė nekrozė. Uždegimas limfagyslėmis plinta į sritinius limfmazgius, kuriuose taip pat dažniausiai įvyksta kazeozinė nekrozė. Šis plaučių, limfagyslių ir limfmazgių pažeidimas vadinamas Gono kompleksu. Per kelias savaites maždaug 95 proc. atvejų po imuninės kontrolės stadijose uždegimas nurimsta. Pažeistose plaučių dalyse ir limfmazgiuose uždegimas visiškai rezorbuojasi arba susidaro fibrozė ir kazeozinių pažeidimų vietoje – kalcinatų. Rentgeniniu tyrimu matomi sukalkėję pirminis židinys ir limfmazgis (-iai) yra vadinami tuberkulioziniu Rankės (Ranke) kompleksu. Mikroskopiškai matomos 1–2 mm dydžio granulomos, kurių centre gali būti (tai būdinga tuberkuliozei) nekrozė, o aplink ją – trys zonos: epitelioidinės ir daugiabranduolės gigantinės ląstelės; limfocitai ir kraujo monocitai; fibroblastai. Sergant aktyvia tuberkulioze, pažeistose plaučių dalyse randama tuberkuliozės mikobakterijų. Kai yra imunodeficito būklės, tipiškų granulomų nesusidaro. Sergant AIDS, plaučių destrukcija pasitaiko retai, bet dažnai būna diseminacija. Sergant antrine (popirmine) tuberkulioze, būna senų 1–2 cm dydžio židinių, kurių centre gali būti nekrozė ir įvairių naujų plaučių parenchimos, limfagyslių, limfmazgių, kraujagyslių ir bronchų pažeidimų, priklausančių nuo žmogaus imuninio atsako ir gydymo veiksmingumo.
Etiologija. Žmogui tuberkuliozę sukelia Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium bovis BCG (labai retai), kurios yra panašios pagal savo antigenines savybes ir priskiriamos vadinamajam tuberkuliozės kompleksui (M. tuberculosis complex). Lietuvoje dažniausiai tuberkuliozę sukelia M. tuberculosis, kitos mikobakterijos – labai retai. Vienintelis M. tuberculosis rezervuaras yra žmogus. Mycobacterium bovis rezervuaras – karvės ir žmonės. Žmogus jomis užsikrečia gerdamas nepasterizuotą pieną. Tuberkuliozės mikobakterijos – fakultatyviniai viduląsteliniai, rūgščiai atsparūs mikroorganizmai, galintys daugintis makrofagų viduje. Ne taip kaip kitos bakterijos, TM dauginasi labai lėtai – jos dalijasi vieną kartą kas 15–20 valandų. TM yra obligaciniai aerobai (jų augimui tinkamiausios geriausiai aeruojamos plaučių dalys), todėl nekrozinėje granulomoje, kur yra rūgštinė aplinka ir anoksijos sąlygos, jos negali daugintis. Manoma, kad apie 90 proc. užsikrėtimo atvejų TM tam tikrą laiką ar net visą žmogaus gyvenimą tarpsta plaučių šaknų ir tarpuplaučio limfmazgiuose semidormantinėje (pusiau miegančioje) būsenoje. Kai kurie autoriai nurodo, kad apie 80 proc. visų užsikrėtimo atvejų TM žmogaus imuninių mechanizmų yra sunaikina- mos ir pašalinamos iš organizmo. Tuberkuliozės mikobakterijos labai atsparios karščiui, šalčiui, etilo alkoholiui. Tačiau jos yra jautrios ultravioletiniams spinduliams ir chloro junginiams. Tiesioginėje saulės šviesoje jos žūva per 1–1,5 val., kambaryje mikobakterijos gali išlikti gyvos iki 1,5 mėnesio.
Patogenezė. Žmogus dažniausiai (daugiau kaip 99 proc. atvejų) užsikrečia pirmine tuberkulioze aerogeniniu, gerokai rečiau – alimentiniu būdu. Apie 70 proc. ligonių, sergančių aktyvia tuberkulioze, TM išskiria į aplinką (priklauso nuo skreplių surinkimo kokybės ir mikrobiologinio tyrimo metodo). Manoma, kad ligonis, sergantis atvirąja plaučių tuberkulioze, per vienerius metus užkrečia 15–20 žmonių. Pavojingiausi ligoniai, kuriems yra plaučių destrukcija ir kurie serga kvėpavimo takų (bronchų ar gerklų) tuberkulioze. Sergantis tuberkulioze asmuo kosėdamas į aplinką išskiria seilių lašelių, kuriuose gali būti tuberkuliozės mikobakterijų. Stambiausi lašeliai per kelias sekundes nukrinta žemyn ir didesnės įtakos infekcijai plisti neturi. Vidutinio ir mažo dydžio lašeliai, kurie ilgai tvyro ore, ypač uždaroje, nevėdinamoje patalpoje, įkvepiami į viršutinius kvėpavimo takus, iš kurių dauguma mukociliarinio klirenso pašalinami nesukėlę ligos. Mažuose lašeliuose (mažesniuose kaip 25 μm dydžio) esančios TM gali patekti į plaučius. Net viena bakterija gali sukelti infekciją. Jei yra glaudus sąlytis (nurodoma rizikos mažėjimo tvarka – namie, ypač miegamajame, bare, socialiniame klube, mokykloje, darbo vietoje, turistinėje kelionėje), rizika užsikrėsti tuberkuliozės mikobakterijomis yra 25–50 proc., o mažiems vaikams nuo sergančių tėvų – 45–60 proc. Tikimybė infekuotis atsitiktinio socialinio kontakto metu yra nedidelė. Daugiau kaip 90 proc. infekuotų asmenų niekada nesuserga aktyvia tuberkulioze (tokia būsena vadinama latentine tuberkulioze). Tačiau toks terminas nėra tikslus, nes žmogaus organizme nebūtinai yra TM, arba jų buvimo negalima įrodyti šiuolaikiniais tyrimo metodais.Tik maždaug 1–5 proc. atvejų per 1–2 metus nuo užsikrė- timo pasireiškia kliniškai aktyvi tuberkuliozė (progresuoja pirminė tuberkuliozė). Dažniausiai suserga jauni ir senyvi žmonės. Ar infekuotas asmuo susirgs tuberkulioze, priklauso nuo TM virulentiškumo (labai virulentiškos TM sulimpa viena su kita į ilgas grandines) ir nespecifinių bei specifinių (imuninių) gynybinių žmogaus organizmo mechanizmų. Jei imuninis atsakas nepakankamas (vaikams iki 2 metų, asmenims, sergantiems cukriniu diabetu, plaučių silikoze, ŽIV infekuotiems, kai pažeista inkstų funkcija, badaujantiems, alkoholikams, rūkaliams, narkomanams, vartojantiems imunitetą slopinančių vaistų, gydomiems ir gydytiems (iki 6 mėn. baigus gydymą) TNF inhibitoriais ir kt.), susirgimo tikimybė labai didelė. Dar maždaug 5 proc. asmenų suserga vėliau (gali ir po daugelio metų), kai susidaro žmogui nepalankios sąlygos (badavimas, pneumokoniozė, kitos ligos ir kt.) ir limfmazgiuose esanti infekcija reaktyvuojasi. Manoma, kad suaugusieji dažniausiai tuberkulioze suserga dėl vaikystėje įgyto endogeninio infekcijos židinio reaktyvacijos. Galima superinfekcija užkratu iš aplinkos. Tuberkuliozė gali pažeisti iki tol buvusius sveikus ir kitų ligų jau pažeistus plaučius. Patogenezės fazės lemia kelias tuberkuliozės stadijas – pirminė tuberkuliozė (pirminis tuberkuliozės židinys), progresuojanti pirminė tuberkuliozė, antrinė (popirminė) tuberkuliozė (en- dogeninės tuberkuliozės reaktyvacija) ir tuberkuliozės reinfekcija (naujai užsikrėtus). Įkvėptos tuberkuliozės mikobakterijos patenka į kvėpuojamąsias bronchioles ir alveoles. Ten jas fagocituoja nespecifiškai aktyvinti makrofagai ir dendritinės ląstelės. Tolesnė ligos eiga priklauso nuo makrofagų baktericidinių savybių, tuberkuliozės mikobakterijų kiekio ir virulentiškumo. Manoma, kad pirminio nespecifinio imuninio atsako veiksmingumas priklauso ir nuo žmogaus genetinių veiksnių. Pradinėje infekcijos fazėje (per pirmą savaitę nuo užsikrėtimo) makrofagai neleidžia TM daugintis arba jos dauginasi makrofagų viduje ir juos suardo (indukuoja apoptozę). Jei TM suardo makrofagus, prasideda lokali edema, alveolių infiltracija neutrofilais ir iš kraujo migravusiais monocitais. Tačiau neutrofilai ir makrofagai nesugeba sunaikinti mikobakterijų. Apie tris savaites TM dauginasi geometrine progresija paprasto padvigubėjimo būdu. Jos plinta plaučiuose, dendritinių ląstelių limfagyslėmis nunešamos į sritinius limfmazgius ir kartais kraujagyslėmis į kitus organus. Nors tuo metu yra infekcija ir gali būti net bakteriemija, žmogus paprastai nieko nejaučia ar jaučia tik lengvus į virusinę respiracinę infekciją panašius simptomus. Praėjus trims keturioms savaitėms nuo užsikrėtimo, Th1 limfocitai pagalbininkai induktoriai gamina gama interferoną (IFN-γ), kuris kartu su navikų nekrozės faktoriais (TNF) α ir β aktyvina makrofagus, o pastarieji tampa baktericidiniai ir jau geba sunaikinti tuberkuliozės mikobakterijas. Navikų nekrozės faktoriai, kuriuos gamina T limfocitai ir makrofagai, skatina kitų imuniniame atsake dalyvaujančių ląstelių migraciją į uždegimo židinį ir granulomų susidarymą. Alveoliniai makrofagai transformuojasi į epitelioidines ląsteles, pradeda formuotis granulomos. Granulomų susidarymas yra svarbus gynybinis mechanizmas, slopinantis TM dauginimąsi ir plitimą. Žūvant makrofagams kartu su viduje esančiomis tuberkuliozės mikobakterijomis, susidaro kazeozinė nekrozė. Kai atsiranda kazeozinė nekrozė, TM nustoja daugintis (tampa semidormantinėmis ir dormantinėmis – neaktyviomis), o kazeozei suskystėjus dauginasi labai lėtai atsitiktiniu greičiu. T citotoksiniai supresiniai limfocitai slopina TM gebą daugintis, skatina jų sunaikinimą, geba patys sunaikinti TM, esančias makrofagų viduje. Tai vadinamoji imuninės kontrolės stadija. Dažniausiai uždegimas pamažu nurimsta, prasideda pirminio tuberkuliozinio komplekso fibrozė, kalkėjimas. Kai tuberkuliozinį židinį apgaubia jungiamasis audinys, susidaro tuberkuloma, kurioje nėra kraujagyslių ir limfagyslių. Kapsulė neleidžia tuberkuliozės mikobakterijoms plisti. Taigi žmogaus organizme gali būti keturios TM populiacijos: greitai besidauginančios, esančios užląsteliniame tarpe; lėtai besidauginančios makrofaguose; mikobakterijos, esančios suskystėjusioje kazeozėje (pusiau dormantinės, „miegančios“); nesidauginančios (dormantinės). Tuberkuliozės mikobakterijos, kurių nesunaikina arba nesusilpnina ir baktericidiniai makrofagai, pradeda sparčiai daugintis. Plintant infekcijai ir vykstant imuniniam atsakui į ją, vienu metu gali būti įvairaus senumo plaučių pažaidų, liekamoji fibrozė bei kalkėjimas, kazeozė ir kt. Iš infekuotų makrofagų išsilaisvinusios mikobakterijos limfagyslėmis plinta į tarpuplaučio, re- čiau ir į kitus (kaklo ir kt.) limfmazgius. Didėjant kazeozinės nekrozės plotui ir nespecifiniam perifokaliniam uždegimui, susidaro tuberkuliozinis pirminio židinio infiltratas ir prasideda kazeozinė pneumonija. Suskystėja kazeozė, susidaro plaučių parenchimos ertmių, tuberkuliozė plinta bronchogeniniu būdu, pažeidžiami bronchai. Padidėję tuberkuliozės pažeisti plaučių limfmazgiai gali spausti bronchus, jų turinys prasiskverbti į bronchą. Neretai susidaro bronchektazių. Kazeozinėms masėms pasišalinus per bronchą, plaučiuose susidaro ertmė (kaverna), kurios sienelės ilgainiui fibrozuoja, sustorėja. Kaverna tampa stabili (fibrozinė kaverna). Kai imunitetas yra labai nuslopintas, infekcija plinta limfogeniniu ir hematogeniniu būdu. Jei TM patenka į sisteminę kraujotaką, gali prasidėti miliarinė plaučių tuberkuliozė ir hematogeninė diseminacija, kuri labiau būdinga kūdikiams, mažiems vaikams ir imunosupresuotiems asmenims. Tuberkuliozinis uždegimas gali apimti ir pleurą. Tuomet prasideda pleuros tuberkuliozė arba nespecifinis pleuritas. Dažniausiai tuberkuliozinė infekcija glūdi plaučių šaknų limfmazgiuose, todėl pleuroje specifinių tuberkuliozės uždegimo židinių dažnai nebūna. Kai tuberkulioziniai plaučių parenchimos židiniai yra arti pleuros, gali pasireikšti perifokalinis pleuritas, pleuros tuberkuliozė. Eksudacinis pleuritas yra dažna pirminės tuberkuliozės forma. Skysčio kiekis gali būti įvairus. Nedidelis jo kiekis paprastai rezorbuojasi savaime. Empiema ir piopneumotoraksas dažniausiai ištinka esant plaučių parenchimos destrukcijai. Jei tuberkuliozinis plaučių uždegimas buvo labai išplitęs ir jo vietoje atsirado daug cistinių ir fibrozinių pokyčių, tai vadinama plaučių ciroze.
Klinikiniai simptomai. Klinikiniai plaučių tuberkuliozės simptomai yra nespecifiniai, ypač senyvų žmonių. Paprastai būdinga subfebrilus karščiavimas, kosulys, silpnumas, prakaitavimas, rečiau iškosima kraujo. Vyresniems žmonėms tuberkuliozės reaktyvacija ilgai gali nesukelti simptomų, dažnai kliniškai neatskiriama nuo lėtinio bronchito ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paūmėjimo. Prisimintina, kad net didelės apimties pažeidimas nesukelia krūtinės skaus- mo. Kai yra ir kitų organų tuberkuliozė (pvz., kaklo limfmazgių, kaulų, inkstų ir kt.), pasireiškia jų pažeidimo simptomai. Svarbu prisiminti, kad ŽIV infekuotiems ir AIDS sergantiems asmenims gali nebūti tuberkuliozei būdingų simptomų. Tik pradėjus juos gydyti vaistais nuo ŽIV infekcijos, gali pasireikšti tuberkuliozei būdingi simptomai (vadinamoji imuninių reakcijų atsigavimo fazė). 

Tyrimo metodai.

Krūtinės ląstos rentgeninis tyrimas. Dažniausiai tuberkuliozė pažeidžia viršutines plaučių skiltis ir apatinės skilties viršūninį (šeštąjį) segmentą. Kai tuberkuliozės diseminacija yra bronchogeninė, gali būti pažeidžiamos apatinės plaučių skiltys. Krūtinės ląstos rentgeno tyrimas atliekamas tuberkuliozės atrankos, diagnostikos ir gydymo efekto įvertinimo tikslu (po dviejų intensyvaus gydymo mėnesių, baigus gydymą), suabejojus ligos diagnoze, pablogėjus ligonio būklei.

Kompiuterinė plaučių tomografija yra tikslinga, kai būtina tuberkuliozę diferencijuoti nuo kitų ligų (kai skrepliuose TM nerandama), kai yra periferinių plaučių darinių (įtariama tuberkuloma), smulkių židinių, prieš numatomą bronchoskopiją ir kt.
Respiracinių ėminių tyrimas. Ligoniui, kuriam įtariama plaučių tuberkuliozė, rekomenduojama atlikti mažiausiai dvi skreplių mikroskopijas ir pasėlio tyrimus TM aptikti. Mikroskopijos metu TM matomos kaip rūgščiai atsparios bakterijos (RAB). Tai santykinai pigus, greitas ir nesudėtingai atliekamas tyrimo būdas. Svarbu prisiminti, kad kaip RAB mikroskopuojant matomos ne tik TM, bet ir ne tuberkuliozės mikobakterijos, aktinomicetai, nokardijos ir kai kurie kiti mikroorganizmai. Dažniausiai atliekama centrifuguotos tiriamosios medžiagos mikroskopija. Skreplių tepinėlio, dažyto Cylio ir Nilseno (Ziehl-Neelsen) būdu, šviesinės mikroskopijos jautrumas yra apie 70 proc., tačiau ŽIV infekcijos atveju jis tesiekia 40 proc. Fluorescencinės mikroskopijos (tepinėlio, dažyto fluorochromais) jautrumas yra apie 10 proc. didesnis negu naudojant šviesinį mikroskopą. Naudojant šiuolaikiškus LED mikroskopus, mikroskopijos jautrumas yra panašus kaip fluorescencinės, tačiau tyrimo jautrumas nesumažėja ŽIV infekcijos atveju. Kultūrų metodai išlieka auksiniu tuberkuliozės diagnostikos standartu, nes leidžia neabejotinai identifikuoti ir įrodyti TM. Naudojamos kietosios (standžiosios) Liovenšteino ir Jenseno (Löwenstein-Jensen) arba skystosios terpės (pvz., Middlebrook). Naudojant kietąją terpę diagnostinis jautrumas siekia apie 90 proc., o specifiškumas 98 proc. Deja, tyrimas nėra greitas – TM aptikimas gali užtrukti iki 3–9 savaičių. Naudojant skystas kultūras TM galima aptikti greičiau, per 10–15 dienų. Be to, tyrimas yra truputį jautresnis nei naudojant kietąsias terpes, tačiau kiek mažiau specifiškas (apie 10 proc. atvejų pasitaiko užterštumas kitomis bakterijomis). Anksčiau paplitęs radiometrinis automatizuotas mikobakterijų auginimo metodas (BACTEC 460 sistema), kuriuo tuberkuliozės mikobakterijų gali būti aptikta po 3–4 dienų, naudojamas vis rečiau dėl radioaktyvios terpės utilizavimo problemų. Pastaraisiais metais plačiai pradėtos naudoti automatizuotos skystųjų kultūrų sistemos (pvz., BactecTM MGITTM 960/320, BacT/ALERT® 3D). Jų jautrumas siekia 90 proc., infekuotiems ŽIV virusu asmenims – iki 80 proc. Pasaulio sveikatos organizacija rekomenduoja ligoniams, sergantiems ŽIV infekcija, ar tiems, kuriems įtariama daugeliui vaistų atspari tuberkuliozė, kuri Lietuvoje yra labai dažna, naudoti greituosius (trunka kelias valandas) automatizuotus molekulinės diagnostikos metodus (pvz., Xpert® MTB/RIF). Tiriant šiuo metodu ne tik aptinkamas tuberkuliozės mikobakterijų kompleksas (192 bazių porų rpoB geno taikinys), bet ir nustatomas atsparumas rifampicinui (pagal dažniausiai įvykstančias RNR polimerazės rpoB geno mutacijas). Respiracinių ėminių tyrimo jautrumas yra apie 95 proc., kai mikroskopuojant aptinkama TM, ir apie 75 proc., kai šiuo būdu TM nerandama. Tyrimo jautrumas tiriant atsparumą rifampicinui siekia net 99 proc. Vis dėlto, molekulinės diagnostikos metodai kol kas yra labai brangūs. Pasitaiko klaidingai teigiamų ir klaidingai neigiamų atvejų. Greitai TM identifikacijai iš išaugintos kultūros ar TM aptikus mikroskopuojant, siūloma naudoti greituosius (nuo kelių valandų iki 2 dienų) nukleorūgščių amplifikacijos metodus (pvz., GenoType MTBDRplus, INNO-LiPA RIF TB) arba greituosius imunochromatografijos metodus (pvz., TBcID®, SD Bicline Ag MPT64 rapid).

Bronchoskopija. Bronchoskopija indikuojama, kai įtariama tuberkuliozė, tačiau atlikus kelis skreplių tyrimus tuberkuliozės mikobakterijų nerandama; ligonis skreplių neiškosi; skrepliuose aptinkama TM, tačiau rentgeninių tuberkuliozės požymių nėra. Sergant tuberkulioze, atsiranda lokalios bronchų obstrukcijos požymių; kraujuoja iš plaučių. Bronchoskopijos metu paimama medžiagos mikroskopijai, mikrobiologiniams tyrimams. Endobroncinė biopsija atliekama esant vizualinių bronchų gleivinės pokyčių. Bronchoalveolinis lavažas ir (ar) bronchoskopinė plaučių biopsija atliekami, jei kitais metodais nepavyko patvirtinti tuberkuliozės. Kraujo tyrimas. Dažniausiai kraujo pokyčių būna ligoniams, sergantiems aktyvia tuberkulioze, bet jie yra nespecifiški. Tai anemija, saikinga leukocitozė, leukocitų formulės nuokrypis į kairę, limfocitopenija, monocitozė, saikinga eozinofilija, padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis, padidėjusi C reaktyvaus baltymo koncentracija. Tuberkulioziniam uždegimui rimstant, limfocitų kraujyje padaugėja.

Tuberkulino mėginys. Tuberkulino – Mantu (Mantoux) mėginys buvo sukurtas siekiant ištirti, ar asmuo yra užsikrėtęs tuberkuliozės mikobakterijomis. Tuberkulinas (PPD – purified protein derivate) yra iš tuberkuliozės mikobakterijų gauta antigeninė medžiaga. Penki vienetai (0,1 ml) tuberkulino sušvirkščiama į tiriamojo dilbio delninės pusės odą, kad susidarytų 6–10 mm dydžio odos iškilimas. Injekcinė adata laikoma pagal išilginę dilbio ašį. Jei toks iškilimas nesusidaro (pvz., dėl netinkamai atlikto mėginio), mėginį reikia tuojau pat pakartoti ne mažesniu atstumu kaip 5 cm nuo buvusios injekcijos vietos arba kitoje rankoje. Rezultatai vertinami po 48–75 val. vertinamas odos dūrio vietoje susidariusio ne paraudimo, bet infiltrato (nustatomo palpuojant) dydis, kuris išmatuojamas laikant liniuotę statmenai išilginei dilbio ašiai. Įvairiose šalyse skirtin- gas infiltrato dydis vertinamas kaip teigiamas tuberkulino mėginys. Dažniausiai nuo tuberkuliozės nevakcinuotiems asmenims mėginys vertinamas kaip teigimas, kai infiltrato dydis yra didesnis kaip 5 mm, o vakcinuotiems – 10 mm dydžio. Klinikinis mėginio vertinimas priklauso nuo kiekvienos šalies sergamumo tuberkulioze lygio, vakcinavimo (ar nevakcinavimo) nuo tuberkuliozės, medicininės ir socialinės strategijos latentinės tuberkuliozės atžvilgiu. Teigiamas mėginys gali rodyti ne tik aktyvią tuberkuliozę, bet ir imunologinę būklę po vakcinacijos, persirgtos ligos, infekuotumą (t. y. latentinę tuberkuliozę). Mėginys gali būti klaidingai teigiamas dėl aplinkos mikobakterijų. Lietuvoje teigiamas tuberkulino mėginys dažniausiai parodo, kad asmuo infekuotas TM. Prisimintina, kad Lietuvoje daug žmonių užsikrėtę TM. Klaidingai neigiamas mėginys gali būti kūdikiui iki 0,5 metų, taip pat esant alergijai, neseniai (iki 10 savaičių) užsikrėtus asmenims, gydomiems imunitetą slopinančiais vaistais, infekuotiems ŽIV, išsekusiems. Apskritai neigiamas tuberkulino mėginys būna 10–20 proc. visų aktyvios tuberkuliozės atvejų. Asmenims, anksčiau gydytiems gliukokortikosteroidais, tuberkulino mėginį rekomenduojama atlikti ne anksčiau kaip po vieno mėnesio, o gydytiems kitais imunitetą slopinančiais vaistais – ne anksčiau kaip po 3 mėn. Esant poreikio, mėginį kartoti ne anksčiau kaip po 6 mėn. (kad išvengti klaidingai teigiamo rezultato).

Serologiniai gama interferono testai. Pastaraisiais metais pradėti naudoti keli serologiniai tuberkuliozės diagnostikos metodai. Tiriamojo kraujas specialiame mėgintuvėlyje sumaišomas su tuberkuliozės mikobakterijų antigenu. Asmens, užsikrėtusio TM, limfocitai pradeda išskirti gama interferoną (IFN-γ). Mėginys laikomas teigiamu, kai išskirto IFN-γ kiekis viršija tam tikrą lygį. Šių metodų jautrumas ir specifiškumas didesnis negu tuberkulino (mažiau kryžminių reakcijų su aplinkoje esančiomis mikobakterijomis ir vakcinos nuo tuberkuliozės antigenais). Kaip ir tuberkulino mėginys, serologiniai mėginiai nepadeda atskirti aktyvios tuberkuliozės nuo latentinės. 

Tyrimas dėl ŽIV infekcijos. ŽIV infekuoti asmenys dažnai serga tuberkulioze, todėl visus tuberkuliozės ligonius rekomenduojama tirti, ar jie nėra užsikrėtę žmogaus imunodeficito virusu.

Diagnostika ir diferencinė diagnostika. Tuberkuliozę reikia įtarti žmogui (ypač turinčiam rizikos veiksnių sirgti tuberkulioze), kuriam daugiau kaip 3 savaites trunka neaiškios kilmės kosulys ar yra neaiškios kilmės karščiavimas ir prakaitavimas. Tokiems asmenims rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgeno tyrimą, jei reikės – ir kompiuterinę plaučių tomografiją, taip pat skreplių mikroskopinį tyrimą RAB aptikti, o jei yra rentgeninių plaučių pokyčių ar didelė tuberkuliozės tikimybė, – ir skreplių pasėlį dėl TM. Svarbiausias neabejotinas naujai nustatomos tuberkuliozės diagnostikos kriterijus yra iš tiriamosios medžiagos išaugintos tuberkuliozės mikobakterijos. Kai yra būdingų klinikinių ir radiologinių požymių, tuberkuliozė gali būti diagnozuota remiantis mikroskopija (aptikus RAB) ir (ar) būdingais pokyčiais plaučių, pleuros ar limfmazgio biopsinėje medžiagoje. Svarbu prisiminti, kad ne tuberkuliozės mikobakterijos mikroskopuojant taip pat matomos kaip RAB. O granulomų su nekroze gali būti aptinkama sergant plaučių vaskulitu, grybeline infekcija, retai – sarkoidoze. Jei TM nerandama, tačiau yra didelė tuberkuliozės tikimybė, o ligonio būklė patenkinama, rekomenduojama ligonį toliau stebėti ir po 2–4 savaičių tyrimus pakartoti. Tik išimtiniais atvejais, kai ligonio būklė yra sunki, tuberkuliozė gali būti diagnozuojama remiantis klinikiniais simptomais ir plaučių rentgeno tyrimo duomenimis. 

Vaistams atspari tuberkuliozė. Vaistams atspari tuberkuliozė yra tuomet, kai TM yra atsparios kuriam nors vaistui nuo tuberkuliozės. Tuberkuliozės mikobakterijų atsparumas dviem veiksmingiausiems vaistams nuo tuberkuliozės izoniazidui ir rifampicinui vadinamas dauginiu atsparumu vaistams (angl. multidrug-resistant TB – MDR-TB). Lietuvoje daugiau kaip 9 proc. naujai diagnozuotų ligonių ir daugiau kaip 40 proc. jau gydytų ligonių TM yra atsparios izoniazidui ir rifampicinui, išsivysčiusiose šalyse – mažiau kaip 1 proc. Įgytas dauginis atsparumas vaistams atsiranda dėl įvairių priežasčių, lemiančių nebaigtą ar nepakankamą tuberkuliozės gydymą. Pirminis dauginis atsparumas vaistams yra tuomet, kai asmuo užsikrečia izoniazidui ir rifampicinui atspariomis TM. Pastaraisiais metais atsirado didelio atsparumo vaistams TM (angl. extensively drug-resistant TB – XDR-TB). XDR tuberkuliozė diagnozuojama, kai TM yra atsparios rifampicinui, izoniazidui (t. y. MDR tuberkuliozė), bet kuriam fluorochinolonų grupės antibiotikui ir mažiausiai vienam iš injekcinių vaistų nuo tuberkuliozės (kapreomicinui, kanamicinui ar amikacinui). Tyrimai rodo, kad dažniausiai MDR ir XDR tuberkuliozės priežastis yra ne organizme persistuojančių TM reaktyvacija, o pakartotinis užsikrėtimas, dažniausiai tuberkuliozės gydymo įstaigose. Jau yra registruojama ir visiškai vaistams atsparios tuberkuliozės (angl. totally drug-resistant tuberculosis) atvejų. Dauginį atsparumą vaistams nuo tuberkuliozės galima įtarti, kai pagal standartinę schemą gydomam asmeniui kartotinai randama TM ar yra klinikinių ir (ar) radiologinių tuberkuliozės progresavimo požymių. Dauginis atsparumas vaistams nuo tuberkuliozės patvirtinamas atlikus TM jautrumo vaistams testą ir nustačius TM atsparumą izoniazidui ir rifampicinui. TM jautrumo vaistams testą būtina atlikti prieš gydymą visiems ligoniams, kuriems diagnozuojama tuberkuliozė. Kai tokios galimybės nėra, šį testą rekomenduojama atlikti, jei po 4 mėnesių gydymo aptinkama TM, taip pat asmenims, anksčiau gydytiems nuo tuberkuliozės, infekuotiems ŽIV, medicinos darbuotojams, kaliniams, asmenims, turėjusiems sąlytį su ligoniais, sergančiais vaistams atsparia tuberkulioze ar mirusiais nuo tuberkuliozės. 

Gydymas. Tuberkuliozės gydymas priklauso nuo tuberkuliozės gydymo kategorijos, tuberkuliozės mikobakterijų jautrumo vaistams, vaistų toleravimo ir kitų veiksnių. Dauguma vaistų nuo tuberkuliozės yra hepatotoksiški, todėl prieš pradedant gydyti rekomenduojama atlikti kepenų fermentų, bilirubino ir protrombino tyrimą. Gydant reguliariai (kartą per 1–2 mėn.) tirti aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumą, o jei pasireikš kepenų pažeidimo simptomų, – ir kitus kepenų funkcijos rodiklius. 

Vaistams jautrios tuberkuliozės gydymas. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) rekomenduoja standartizuotą tuberkuliozės gydymą. Tai yra sudėtinė PSO „Stop tuberkuliozei“ programos dalis. Ją sudaro tuberkuliozės diagnostika remiantis bakteriologiniais metodais, tinkamas, standartizuotas, kontroliuojamas (t. y. tiesiogiai stebimas, angl. directly observed treatment – DOT) gydymas, nepertraukiamas aprūpinimas vaistais, gerai funkcionuojanti tuberkuliozės registracijos sistema, vyriausybės parama ir kt. DOT padeda ne tik išgydyti daugumą naujai tuberkulioze susirgusių asmenų, bet ir neleidžia infekcijai plisti ir atsirasti dauginiam TM atsparumui vaistams.

Vaistai nuo tuberkuliozės. Visi vaistai nuo tuberkuliozės klasifikuojami į pagrindinius (I eilės) ir rezervinius (II eilės). Vaistams jautrios tuberkuliozės gydymas grindžiamas pagrindiniais vaistais. Visi vaistai geriami iš karto vienu metu. Visi pirmosios eilės geriamieji vaistai gerai absorbuojami virškinimo trakte. Pagrindiniai vaistai nuo tuberkuliozės – izoniazidas, rifampicinas, pirazinamidas, etambutolis ir streptomicinas. Izoniazidas, rifampicinas ir etambutolis veikia viduląstelines ir užląstelines TM, pirazinamidas veikia tik viduląstelines, o streptomicinas – tik užląstelines TM. Kiekvienos pirmojo pasirinkimo tuberkuliozės gydymo schemos svarbiausias vaistas yra izoniazidas. Rezerviniai vaistai nuo tuberkuliozės – etionamidas, protionamidas, cikloserinas, kapriomicinas, kanamicinas, PASR (paraaminosalicilo rūgštis), fluorochinolonai (levofloksacinas, gatifloksacinas, moksifloksacinas ir ofloksacinas). 

Vaistams jautrios tuberkuliozės gydymas, kai jis buvo nutrauktas. Tais atvejais, kai dėl įvairių priežasčių tuberkuliozės gydymas buvo nutrauktas, vieni autoriai rekomenduoja elgtis taip: jei ligonis suvartojo daugiau kaip 50 proc. vaistų dozių, pratęsti gydymą (pastaba – būtina apskaičiuoti būtiną ir suvartotą vaistų kiekį). Jei ligonis suvartojo mažiau kaip 50 proc. vaistų dozių, gydymą pradėti iš naujo. JAV Krūtinės ląstos ir infekcinių ligų draugija bei Ligų kontrolės centras rekomenduoja algoritmą, kuriame gydymo trukmė priklauso nuo gydymo nutraukimo laiko, prieš tai buvusios gydymo trukmės ir kitų veiksnių.

Vaistams atsparios tuberkuliozės gydymo principai. MDR ir XDR tuberkuliozės gydy- mo klinikinių tyrimų duomenų nepakanka, todėl rekomendacijos didesne dalimi remiasi ekspertų nuomone. Vaistai ir gydymo schema priklauso nuo TM jautrumo vaistams tyrimo (JVT) rezultatų. Kol nebus žinomi tyrimo rezultatai, asmenims, kuriems yra didelė vaistams atsparios tuberkuliozės tikimybė, rekomenduojama skirti empirinį gydymą 6 vaistais nuo tuberkuliozės. Iš jų turi būti bent 3 nauji (prieš tai neskirti) vaistai, iš kurių vienas injekcinis. Pradinėje fazėje (8 mėn.) gydoma 6 vaistais. Vėliau, kai TM pasėlyje neišauga, gydoma dar 11–14 mėn. keturiais veikliais vaistais nuo tuberkuliozės. MDR ir XDR tuberkuliozė dažniausiai pradedama gydyti 6 vaistais (1. moksifloksacinu arba levofloksacinu, 2. kapreomicinu, amikacinu arba kanamicinu, 3. protionamidu arba etiona- midu, 4. cikloserinu arba terizidonu, 5. etambutoliu ir 6. pirazinamidu). Kai JVT rezultatai būna žinomi, gydoma: 1. etambutoliu ir pirazinamidu (jei jiems nėra atsparumo) ir dar 4 vaistais, kuriems TM jautrios (pasirinkimo eiliškumas: 1. moksifloksacinas arba levofloksacinas, 2. kapreomicinas, amikacinas, arba kanamicinas, 3. protionamidas arba etionamidas, 4. cikloserinas arba terizidonas, 5. paraamino salicilo rūgštis, 6. linezolidas, 7. amoksicilinas su klavulano rūgštimi, 8. klaritromicinas, 9. klofaziminas, 10. imipenemas, 11. meropenemas, 12. didelės izoniazido dozės). Tiriami nauji vaistai – bedakvilinas, delamanidas ir kiti. Tačiau duomenų apie jų veiksmingumą ir saugumą nepakanka. Prisimintina, kad schemos gali kisti atsižvelgiant į TM jautrumo vaistams tyrimo rezultatus ir gydymo veiksmingumą, vaistų toleravimą. Visuomet, kai tuberkuliozė yra atspari vaistams, taip pat kai yra sunkių gretutinių ligų (AIDS, inkstų, kepenų ligos ir kt.), vaistų netoleravimas, nutrauktas gydymas, parenkant kitą gydymą sprendžiama individualiai. Išimtinais atvejais, kai medikamentinis gydymas neveiksmingas, yra neišplitęs pažeidimas (galima plaučio rezekcija) ir nėra kitų kontraindikacijų, galimas chirurginis gydymas. Kai gydymo pertrauka yra ilgesnė kaip 6 mėn., būtina atlikti tyrimus aktyviai tuberkuliozei patvirtinti ar paneigti. Jei bus rastos TM, būtina pradėti visiškai naują gydymo kursą. Jei TM nebus aptikta, sprendimas gydyti ar negydyti priklausys nuo klinikinių simptomų. Jei ligonis nebus gydomas, jį būtina aktyviai stebėti.

Latentinės tuberkuliozės gydymas. Įvairių šalių latentinės tuberkuliozės gydymo rekomendacijos skiriasi. Daugelyje išsivysčiusių šalių, kuriose sergamumas tuberkulioze labai mažas, daugumą asmenų, kuriems diagnozuota latentinė tuberkuliozė, rekomenduojama gydyti. Siūloma gydyti jaunus žmonės (jiems yra mažesnė hepatotoksinių komplikacijų rizika), ŽIV infekuotus asmenis, ligonius, sergančius plaučių silikoze, mažus vaikus, glaudžiai sąveikaujančius su šeimos nariu, sergančiu atvira plaučių tuberkuliozė, prieš numatomą gydymą TNF inhibitoriais, asmenis, kuriems yra plaučių fibrozinių pokyčių, ypač didelės apimties. Jiems rekomenduojama skirti profilaktinę chemoterapiją izoniazidu 6–9 mėnesius arba rifampicinu ir izoniazidu 3 mėn. Jei žmogus nesutinka būti (profilaktiškai) gydomas, rekomenduojama jį toliau atidžiai stebėti, bent kelerius metus kas 6–12 mėn. atlikti plaučių rentgeno tyrimą. Kita vertus, tyrimai rodo, kad aktyvia tuberkulioze suserga tik nedaugelis su atvira tuberkulioze sergančiu žmogumi kontaktavusių TM užsikrėtusių suaugusiųjų (iš jų ir šeimos narių). Per pirmus dvejus metus aktyvia tuberkulioze suserga tik iki 1,5 proc. kartu gyvenančių asmenų, per kitus trejus – iki 0,5 proc., dar per kitus dvejus – iki 0,2 proc. Vėliau tikimybė susirgti tuberkulioze, net kai anksčiau buvo užsikrėsta, praktiškai lygi nuliui. Manoma, kad latentinės tuberkuliozės gydymas apsaugo nuo tuberkuliozės reaktyvacijos, ypač šalyse, kuriose sergamumas šia liga yra mažas, tačiau neapsaugo nuo pakartotinio užsikrėtimo. Todėl visuomet reikia įvertinti galimą gydymo naudą ir žalą.

Gydymo rezultatai. Vaistams jautrios tuberkuliozės gydymo rezultatų vertinimas: pagydytas – paskutinį mėnesį ir bent vieną kartą prieš tai skrepliuose TM neaptikta, gydymo nesėkmė – po penkių gydymo mėnesių skrepliuose randama TM, nutrauktas gydymas – ligonis nutraukė gydymą ilgiau kaip dviem mėnesiams (kai prieš tai buvo rastos TM). MDR ir XDR tuberkuliozės gydymo rezultatų vertinimas: pagydytas – gydymas pabaigtas kaip rekomenduota; nėra nesėkmės požymių (TM nebeaptinkama po intensy- viosios gydymo fazės); pabaigus intensyvią gydymo fazę mažiausiai trijuose pasėliuose iš eilės, paimtuose per ne trumpesnį kaip 1 mėn. laikotarpį, TM neaptikta. Gydymas pabaigtas – gydymas pabaigtas kaip rekomenduota; nėra nesėkmės požymių (TM nebeaptinkama po intensyviosios gydymo fazės); tačiau nėra duomenų, kad pabaigus intensyvią gydymo fazę mažiausiai trijuose pasėliuose iš eilės, paimtuose per ne trumpesnį kaip 1 mėn. laikotarpį, TM neaptikta. Gydymo nesėkmė – gydymas buvo nutrauktas; būtina keisti du ar daugiau vaistų nuo tuberkuliozės, nes pabaigus intensyviąją fazę, aptinkama TM, atsirado atsparumas fluorochinolonui arba antrosios eilės injekciniams vaistams nuo tuberkuliozės arba dėl nepageidaujamo vaistų poveikio.

Prognozė. Tuberkuliozės prognozę lemia daug veiksnių (kitos ligos, socialinės sąlygos ir kt.). Įvairiose šalyse atlikti tyrimai, kai dar nebuvo skiriamas šiuolaikinis gydymas, parodė, kad nuo negydomos tuberkuliozės per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo miršta apie trečdalis ligonių, o per penkerius metus – apie pusę ligonių. Maždaug 60 proc. likusių gyvų ligonių įvyksta savaiminė tuberkuliozės remisija, o 40 proc. liga tampa lėtinė, ligoniai pastoviai išskiria TM. PSO duomenys apie tuberkuliozės baigtis, kai yra skirtingi gydymo režimai, pateikiami 27-9 lentelėje. PSO duomenimis tik apie 30 proc. ligonių, sergančių daugeliui vaistų atsparia tuberkulioze (MDR-TB) ir didelio atsparumo vaistams tuberkulioze (XDR-TB), gydymas yra sėkmingas. Svarbiausia nesėkmingo gydymo priežastis – netinkamas gydymas. Ligoniai, kuriems liga tampa lėtinė, beveik visą likusį gyvenimą lieka tuberkuliozės sukėlėjų platintojais. Apie 80 proc. ligonių, sergančių lėtine tuberkulioze, išskiria vaistams atsparias TM. Per 10 m. nuo ligos pradžios miršta apie 80 proc. asmenų, sergančių XDR-TB. Nepakankamai veiksmingai gydant tuberkuliozę, tuberkuliozės mikobakterijos pasidaro atsparios pagrindiniams (veiksmingiausiems) vaistams nuo tuberkuliozės, todėl kyla sunkumų gydant ne tik juos, bet ir nuo jų užsikrėtusius žmones. Epidemiologiniu požiūriu negydyti tuberkuliozės yra geriau nei ją gydyti chaotiškai, nes TM tampa atsparios vaistams nuo tuberkuliozės. Kartais įvyksta ligos recidyvų, kurių dauguma pasireiškia per 6–12 mėnesių nuo gydymo kurso pabaigos, todėl pacientą toliau būtina reguliariai stebėti. Negydyta ar blogai gydyta plaučių tuberkuliozė progresuoja ir gali komplikuotis kraujavimu iš plaučių, bronchektazėmis, bronchų deformacija, stenoze, pneumotoraksu, pneumofibroze, sukalkėjimais, pleuros apnašomis, lėtiniu kvėpavimo nepakankamumu, lėtine plautine širdimi ir kt.

Profilaktika. Epidemiologiniu požiūriu tinkamas tuberkuliozės gydymas yra pagrindinė šios ligos profilaktikos priemonė, nes užkertamas kelias TM plitimui, nesivysto atsparumas vais- tams nuo tuberkuliozės. Adekvatus tuberkuliozės gydymas sumažina mirties tikimybę, leidžia išgydyti daugumą ligonių, sergančių tuberkulioze, neleidžia tuberkuliozės mikobakterijoms plisti. Labai svarbu paskatinti žmones nerūkyti, nes naujausi tyrimai parodė, kad rūkymas labai padidina riziką susirgti tuberkulioze ir mirti nuo jos. Be to, kūdikiai antrą trečią gyvenimo dieną skiepijami nuo tuberkuliozės BCG vakcina. Vietinės odos reakcijos paprastai prasideda antrą trečią savaitę po paskiepijimo, o randelis susidaro per l mėn. Papildomai skiepijami 12 mėn. kūdikiai, kuriems nesusiformavo randelis po skiepo. Skiepijimas paruošia žmogaus imuninę sistemą sąlyčiui su TM, apsaugo vaikus nuo diseminuotos tuberkuliozės ir tuberkuliozinio meningito bei sumažina mirties nuo tuberkuliozės tikimybę. Teigiama, kad apsauginis vakcinos poveikis trunka ilgiau kaip 15 metų. Dėl veiksmingumo įrodymų stokos, paauglių ir suaugusiųjų BCG vakcina skiepyti nerekomenduojama. Sąveikaujant su sergančiu atvira tuberkulioze asmeniu, rekomenduojama dėvėti specialias apsaugines kaukes (respiratorius). Palatoje, kurioje gydomi ligoniai, kuriems yra TM dauginis atsparumas vaistams, turėtų būti palaikomas neigiamas slėgis. Tuberkulioze sergančius asmenis reikėtų gydyti ligoninėje kiek įmanoma trumpiau. Asmenis, turėjusius kontaktą su tuberkulioze esančiu ligoniu, rekomenduojama tirti dėl tuberkuliozės po 6–8 sav. (t.y. pasibaigus inkubaciniam laikotarpiui). Tačiau vaikai, asmenys, kuriems yra klinikinių ligos simptomų ar jų imuninis atsakas yra nepakankamas, turėtų būti tiriami kiek įmanoma greičiau. 

 

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.
Dalykinė rodyklė: 981 p.
ISBN 978-9955-884-80-4
Kvėpavimo organų ligos, jų samprata, diagnostika, gydymas ir profilaktika. UDK 616.2

Kl-116 

Skaitomiausi straipsniai

Naujausi gydytojų atsakymai

Mūsų draugai