Neuroboreliozė (A 69.2 ir neurologinis sindromas)

Apibrėžimas. Gamtinės židininės erkių pernešamų borelijų sukeltos Laimo ligos neurologinė išraiška, pasireiškianti spinaliniu ar kranialiniu meningoradikulitu, meningitu ar meningoencefaloradikulitu, progresuojančiu encefalomielitu ar lėtine periferine polineuropatija.

Istoriniai faktai.  Laimo liga yra infekcinė sisteminė Borrelia rūšies spirochetų sukeliama liga, kurios sukėlėjus žmonėms perduoda erkės. Šios ligos atsiradimo istorija yra medicinos pažangos, įvairių simptomų bei sindromų sintezės pavyzdys. Dermatologinės ir neurologinės šios ligos išraiškos Europoje žinomos seniai. Jau 1863 m. A. Buchwald aprašė odos pokyčius ir pavadino juos lėtiniu atrofiniu akrodermatitu, vėliau, 1910–1913 m., A. Afzelius ir B. Lipshütz aprašė migruojančią raudonę, o 1922 m. C. Garin ir D. Bujadoux aprašė neurologinę migruojančios raudonės simptomatiką, 1941 m. A. Bannwarth – limfocitinio meningoradikulito atvejus. JAV 1975 m. A. Steere su bendraautoriais aprašė vaikų artrito epidemiją Konektikuto valstijoje, Laimo miestelyje. Tik 1982 m. W. Burgdorfer, A. Barbour su bendraautoriais įrodė, kad šią ligą žmogui perduoda erkės.

Epidemiologija.  Borelijomis žmogus užsikrečia įsisiurbus erkei. Galimas, tačiau labai retas transplacentinis borelijų perdavimas. Per karvių ir ožkų pieną Laimo ligos sukėlėjai neplinta. Borelijų kartais išskiriama ir iš kitų kraujasiurbių vabzdžių, tačiau vienintelis infekcijos perdavėjas žmogui – iksodinės erkės. Lietuvoje yra nuo 5 % iki 16,5 % I. ricinus erkių, užsikrėtusių borelijomis (Ročkienė A., Žygutienė M., 1995). Erkės raidos ciklą sudaro 4 fazės: kiaušinėlis, lerva, nimfa ir suaugusi erkė. Žmogų užkrėsti gali tik nimfa arba suaugusi erkė, nes lerva nesugeba pradurti žmogaus odos. Erkės įsisiurbimas paprastai nejaučiamas, nes jų seilių liaukose yra antikoaguliantų, fermentų, anestetikų. Nimfų yra gerokai mažesnės už suaugusias erkes (pasimaitinusios nimfos ilgis – tik 2 mm), todėl nepastebima, kad jos įsisiurbė. Užsikrėtus borelijomis nebūtinai susergama Laimo liga. Boreliozės eiga gali būti inaparantinė (subklinikinė): užsikrėtus atsiranda tik specifinių anti-B. burgdorferi antikūnų, be ligos požymių. Tikslus klinikinių ir inaparantinių boreliozės formų santykis nežinomas. Įvairiose šalyse žmonių, turinčių specifinių antikūnų be boreliozės klinikos, ir asmenų, sirgusių Laimo liga, santykis yra nevienodas.

Etiologija ir patogenezė.  Borelijos kartu su leptospiromis ir treponemomis sudaro spirochetų šeimą. Borelijos yra gramneigiami mikroorganizmai, augantys specialioje terpėje mikroaerofilinėmis sąlygomis, 30–34 °C temperatūroje. Genetinė borelijų sudėtis (DNR) yra nevienoda. Pagal šią sudėtį jos skirstomos į rūšis. Iš 10 esamų borelijų rūšių žmogui patogeniškos tik trys: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii ir B. afzelii. Į borelijos sudėtį įeina apie 30 baltymų. Vieni baltymai yra nespecifiški borelijoms, panašūs į kitų spirochetų ar gramneigiamų mikroor- ganizmų baltymus. Kiti baltymai yra specifiški borelijoms ir vienodi visų trijų patogeninių borelijų rūšių. Rūšiai specifiški baltymai – skirtingi B. burgdorferi, B. garinii ir B. afzelii – yra išorinės membranos proteinai (Outer membrane proteins Osp: A, B, C, D, E, F). Šie baltymai turi keletą svarbių ypatybių: jų stiprios imunogeninės ir imunoapsauginės savybės, nuo jų priklauso borelijų organotropizmas, lemiantis ligos kliniką. Patekusios į žmogaus organizmą, borelijos pradeda daugintis odoje ir sukelia uždegimą, kurio klinikinė išraiška yra migruojanti eritema, erythema migrans (pirmoji ligos stadija). Iš čia borelijos patenka į kraują ir išplinta po visą organizmą. Hematogeninė borelijų diseminacija gali būti labai ankstyva ir prasidėti kartu su erythema migrans. Kartais simptomų nebūna, o kartais pasireiškia karščiavimas, mialgija, artralgija ir kt. Šie simptomai yra svarbūs prognozuojant ligos eigą. Nors sukėlėjai išplinta anksti, infekuotų organų pažeidimas išryškėja tik po tam tikro laiko. Kadangi iš odos borelijos gali patekti tiesiog į kraują arba plisti nervais, liga gali neturėti pirmosios stadijos – erythema migrans. Antrojoje ir trečiojoje stadijose pažeidžiamos tos organų sistemos, kurioms borelijoms esti jautriausios ir kurios vienaip ar kitaip izoliuotos nuo žmogaus imuninės sistemos: nervų sistema, širdies laidžioji sistema, sąnariai, oda, akys. Amerikoje cirkuliuoja tik viena patogeninė borelijų rūšis – B. burgdorferi sensu stricto. Europoje esti visos trys patogeninių borelijų rūšys. Viena iš jų – B. garinii – labiausiai paveikia nervų sistemą. Todėl Europoje neuroboreliozė (NB) yra antroji pagal dažnį (po erythema migrans) Laimo ligos išraiška, priešingai negu JAV, kur antroji vieta tenka Laimo artritui. Euro- poje nervų sistema pažeidžiama 10–15 % visų Laimo ligos atvejų. Sergant Laimo liga, nervų sistema pažeidžiama ankstyvojoje – diseminacijos (antrojoje) – arba vėlyvojoje – lėtinėje (trečiojoje) – stadijoje. Borelijos pažeidžia ir centrinę, ir periferinę nervų sistemą, ir dangalus. Kliniki- niai sindromai, kuriais NB pasireiškia ankstyvojoje (diseminacijos) ir vėlyvojoje (lėtinėje) stadijoje, yra skirtingi. Antrajai stadijai būdingas periferinės nervų sistemos bei dangalų pažeidimas, pasireiškiantis poūmiu limfocitiniu meningitu, radikuloneuritu ir (ar) cerebrobulbarinių nervų neuritu. Nervų sistemos pažeidimas šioje stadijoje dažniausiai būna asimetrinis ir politopinis. Ankstyvoji diseminacijos stadija užsikrėtus prasideda praėjus savaitėms ar mėnesiams, jai būdingas vasaros–rudens sezoniškumas. Patogenezėje svarbiausias tiesioginis borelijų poveikis. Sukėlėjams patekus į organizmą ir jiems išplitus, aktyviai dirginama imuninė sistema. Vykstant šiam procesui labai svarbūs paviršiniai OspC baltymai, kurie ypač būdingi europinėms borelijų padermėms. Ligos patogenezei svarbūs ir citokinai, pvz., IL-1, IL-6, beta ir gama interferonai, TNF (tumoro nekrozės faktorius), kurie su antiimuniniais mechanizmais lemia vėlyvą neurologinę simptomatiką. Cirkuliuojantys imuniniai kompleksai aktyvina pagrindinius uždegimo veiksnius. Laimo ligos patogenezinis mechanizmas dar tikslinamas.

Klinika.  Klasikinė ankstyvosios diseminuotos (antrosios stadijos) NB išraiška, būdinga 70–80 % suaugusių, ypač vyresnio amžiaus, žmonių yra Garin-Bujadoux-Bannwarth (GBB) sindromas. Šis sindromas aprašytas 1922 m. Tai poūmis limfocitinis meningitas su radikuloneuritu ir (ar) galvinių nervų neuritu (dažniausiai n. facialis). Pagrindinis šio sindromo požymis – skausmas. Skausmo vieta priklauso nuo to, kurių šaknelių pažeidimas vyrauja: juosmens, krūtinės, pečių juostos ir kt. Ilgainiui skausmo lokalizacija kinta. Kadangi iš odos borelijos gali plisti nervais, dažnai skausmas prasideda erkės įsisiurbimo ar erythema migrans vietoje. Negydant skausmas iš pradžių būna labai stiprus, ilgainiui susilpnėja, vėliau „persimeta“ į kitą vietą. Skausmo nenumalšina analgetikai ar nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Stipriausiai skauda naktį. Ilgainiui prisideda antriniai simptomai: bloga nuotaika, sutrikęs miegas, pablogėję dėmesys, darbingumas, apetitas, mažėjanti kūno masė. Maždaug 3⁄4 pacientų, kuriems yra šių požymių, atsiranda objektyvių sutrikusio jutimo (dizestezija, hipalgezija ir kt.) ar motorikos (vangios asimetrinės parezės) požymių. Retkarčiais, dažniau jauniems žmonėms, skausminis sindromas būna neryškus ir vyrauja motorikos ir (ar) jutimo sutrikimai. Karščiavimas NB nebūdingas – kūno temperatūra būna normali arba subfebrili. Aukštesnė kaip 38 °C temperatūra būna mažiau kaip 10 % pacientų. Nors radikuloneuritas visada būna su poūmiu limfocitiniu meningitu, galvos skausmas nėra vyraujantis šio sindromo požymis. Dažniau ligoniai skundžiasi galvos sunkumu, svaigimu, kuris vienomis dienomis būna gana stiprus, kitomis – visiškai praeina. Retai galvos skausmą lydi pykinimas ir vėmimas. Sprando rigidiškumo nebūna arba jis nestiprus. Smegenų skystis visada uždegiminis. Maždaug 2⁄3 pacientų, be šios simptomatikos, išsivysto cerebrobulbarinių nervų neuritas ir (ar) parezė. Nors, sergant NB, aprašytas visų, išskyrus uodžiamąjį, cerebrobulbarinių nervų pažeidimas, dažniausiai nukenčia n. facialis, apie pusę atvejų – abipusiai. Endeminiuose rajonuose 5–25 % suaugusių žmonių izoliuotos n. facialis parezės priežastis yra borelijos. Ši klasikinė antrosios stadijos NB išraiška suaugusiems žmonėms kartais kinta, klinikoje daugiau vyrauja meningito, radikuloneurito ar galvinių nervų pažeidimo simptomai. Antrojoje NB stadijoje CNS pažeidimo dažniausiai nebūna arba jis yra subklinikinis, nustatomas taikant somatosensorinių sukeltųjų potencialų tyrimą arba EEG. Retai antrojoje stadijoje borelijos sukelia mielitą (spazminės paraparezės, segmentinis jutimo sutrikimas, šlapimo pūslės inervacijos sutrikimas, užpakalinių pluoštų pažeidimas) ir ypač retai – encefalitą (hemiparezės, traukuliai, smegenėlių, ekstrapiramidinės sistemos pažeidimas, emocijų ar kognityvinių funkcijų sutrikimas). Galvos ar nugaros smegenų pažeidimo simptomų atsiranda esant stipresniam ar silpnesniam GBB sindromui. Pirminio mielito aprašyti tik pavieniai atvejai, šiek tiek dažnesnis yra pirminis encefalitas. Todėl, įtariant ankstyvąją diseminuotą NB, visada būtina ieškoti politopinio, apimančio periferinę nervų sistemą, pažeidimo. Suaugusiųjų ir vaikų ankstyvosios diseminuotos (antrosios stadijos) NB klinika skiriasi. Vaikams dažniausiai pasireiškia meningitas arba n. facialis parezė. Skirtingai negu suaugusiųjų, vaikų borelioziniam meningitui šaknelių pažeidimas ir skausminis sindromas nebūdingas. Ankstyvosios diseminuotos (antrosios) stadijos NB sezoniškumas yra toks pat, kaip ir enterovirusų, kurie yra pagrindiniai vaikų asepsinio meningito sukėlėjai. Nuo pastarojo NB skiriasi poūme eiga, švelnesniu, banguojančio stiprumo galvos skausmu, retai lydimu pykinimo ir vėmimo, neryškiais intoksikacijos požymiais. Aukštesnė kaip 38 °C temperatūra būna tik apie 30–40 % pacientų. Vaikų borelioziniam meningitui būdingas užsitęsęs nuovargis, dirglumas, mieguistumas. Tiriant smegenų skystį, visada nustatoma uždegiminių pokyčių, dažniausiai be objektyvių smegenų dangalų dirginimo požymių (sprando rigidiškumo, Kernigo, Brudzinskio simptomų). Jeigu kartu nėra erythema migrans, atskirti nuo virusinio meningito galima tik serologiškai. Endeminiuose rajonuose 30–60 % vaikų n. facialis parezės priežastis yra borelijos. Daugiau kaip 1⁄3 atvejų NB metu veidinio nervo parezė būna abipusė. Be serologinių ir smegenų skysčio tyrimų atskirti boreliozinį n. facialis pažeidimą nuo idiopatinio Bello paralyžiaus sunku, nes erythema migrans būna tik apie 20 % vaikų. Vaikams erkės dažniausiai įsisiurbia galvos ir kaklo srityje, o iš odos borelijos gali plisti tiesiogiai nervais, todėl veidinio nervo pažeidimas dažnai būna pirmasis, ankstyviausias boreliozės simptomas, kai antikūnų kraujyje ir uždegiminių likvoro pokyčių dar gali nebūti. Tuomet boreliozinę n. facialis kilmę galima nustatyti tik pakartojus šiuos tyrimus po 1–1,5 mėnesio. Lėtine (trečiosios stadijos) NB laikoma tada, kai neurologinė simptomatika esti ilgiau kaip 6 mėnesius, priešingu atveju per šį laiką spontaniškai pasveikstama arba prasideda remisija. Pagrindiniai lėtinei NB stadijai būdingi sindromai yra lėtinis encefalomielitas arba lėtinė periferinė polineuropatija. Sezoniškumas trečiajai NB stadijai nebūdingas, nes ji užsikrėtus prasideda praėjus mėnesiams ir metams. Trečiosios stadijos patogenezė nėra visiškai aiški, tačiau manoma, kad svarbūs imuniniai mechanizmai. Lėtinės NB prognozė nepalanki – ligos eiga progresuojanti, savaime nepasveikstama, antibiotikai efektyvūs tik 70–80 % atvejų, jie būklę pagerina, bet visiškai neišgydo. Lėtinis encefalomielitas sudaro apie 0,1 % visų Laimo ligos atvejų. Manoma, kad lėtinis boreliozinis encefalomielitas yra genetiškai nulemtas. Dažniausiai serga senyvi žmonės. Vaikams šis sindromas nebūdingas. Kadangi borelijos CNS jungiasi prie oligodendroglijos ląstelių, gaminančių mieliną, boreliozinio encefalomielito metu pažeidžiama baltoji medžiaga. Lėtiniam encefalomielitui būdinga pirminė lėtinė progresuojanti eiga. Buvusį Garin-Bujadoux-Bannwarth sindromą nurodo tik pavieniai pacientai, o įsisiurbusios erkės ir migruojančios eritemos ligoniai būna nepastebėję ar pamiršę. Būdingi neurologiniai simptomai yra spinalinė ar smegenėlių ataksija, spazminės paraparezės ar tetraparezės, sutrikusi šlapimo pūslės inervacija, psichikos sutrikimai, hemiparezės. Kai yra šis sindromas, nugaros smegenų šaknelės pažeidžiamos retai. Galvos skausmas nebūdingas. Dažniausiai pažeidžiamas n. vestibulocochlearis. Likvoras visada uždegiminis, visada nustatoma antikūnų likvore bei kraujyje. Lėtinio polineurito dažnis sergant Laimo liga nėra tiksliai žinomas. Kai lėtinis polineuritas būna kartu su acrodermatitis chronica atrophicans, boreliozinė jo kilmė yra akivaizdi. Kitais atvejais jo etiologiją įrodyti sunku. Kadangi yra pažeista tik periferinė nervų sistema, nėra nei uždegiminių likvoro pokyčių, nei intratekalinės antikūnų produkcijos. Kraujyje nustatytų antikūnų diagnozei patvirtinti nepakanka, kadangi endeminėse vietovėse jų būna net iki 30 % gyventojų. Tuomet diagnozę galima patvirtinti tik išaiškinus būdingus elektromiografinius ir nervo bioptato pokyčius: aksono pažeidimą dėl degeneracijos, perivaskulinės uždegiminės infiltracijos be demielinizacijos požymių. Klinikiniai šio sindromo požymiai yra simetrinės distalinių galūnių dalių parestezijos; objektyviai nustatoma įvairių jutimo sutrikimų. Motoriniai sutrikimai nebūdingi. Labai retas NB sindromas, kuris gali būti antrojoje arba trečiojoje ligos stadijoje, yra smegenų kraujagyslių vaskulitas ir insultas. Šis sindromas stebimas įvairaus amžiaus ligoniams, apie 1⁄3 atvejų būna jaunesniems kaip 30 metų asmenims. Keletą mėnesių trunkant vangiai boreliozinio meningito klinikai, prasideda laikini smegenų išemijos priepuoliai ir (ar) insultas, dažniausiai gumburo, pailgųjų smegenų ar tilto srities. Diagnozė nustatoma, kai yra uždegiminis likvoras, antikūnų kraujyje ir (ar) likvore, atlikus smegenų kraujagyslių angiografiją. Morfologiškai nustatoma obliteruojantis vaskulitas ir uždegiminiai smegenų dangalų požymiai.

Diagnostika.  Apie 50 % suaugusiųjų NB periferiniame kraujyje būna šiek tiek padidėjęs ENG, apie 10 % – saikinga leukocitozė. NB patvirtinti būtinas smegenų skysčio tyrimas. Jis apie 95 % NB atvejų yra uždegiminis.

Normalus likvoras gali būti tik dviem atvejais:

  • antrosios NB stadijos metu,kai yra ankstyva izoliuota n. facialis parezė (dažniausiai vaikams);
  • trečiosios NB stadijos metu, kai yra lėtinis polineuritas.

Likvoro pokyčiai sergant NB: 3

  • maža arba vidutinė citozė (20–300 mm );
  • visada vyrauja limfocitai, neutrofilų dažniausiai <10 %;

  • baltymo kiekis padidėjęs dagiau kaip 75 % atvejų, dažniausiai vidutiniškai (1,5–3 g/l);

  • likvoro ir kraujo gliukozės santykis normalus, retai (kai liga trunka ilgai) šiek tiek sumažėjęs;

  • laktato kiekis likvore normalus, retai (kai liga trunka ilgai) šiek tiek padidėjęs.

Laimo ligos diagnozę laboratoriniais tyrimais patvirtinti įmanoma, išskyrus borelijų kultūrą, nustačius antikūnus ELISA metodu kartu su ekstrakciniais ar rekombinantiniais chimeriniais borelijų baltymais, imunoblotas (IB) ir polimerazės grandininė reakcija (PGR). Kiekvieno testo specifiškumas ir jautrumas esti skirtingi, todėl vertinant tyrimus būtina rezultatus interpretuoti tik įvertinus naudotų metodų jautrumą ir specifiškumą. Erythema migrans diagnozė endeminėse Laimo ligos vietovėse yra išskirtinai klinikinė. Laboratorinė diagnostika yra nebūtina ir nerekomenduojama. Jei būta žiedinės eritemos odos klinikinių apraiškų, spirochetų kultūra yra 100 % specifinė ir daug jautresnė (57–86 %) negu serologija (apie 50 % JAV ir mažiau negu 50 % Europoje). B. burgdorferi kultūros mėginiai BSK terpėje patvirtina galutinę diagnozę. B. burgdorferi gali būti išskirta ankstyvose migruojančios eritemos ir akrodermatito stadijose, rečiau iš plazmos ir atsitiktinai iš likvoro. Vėlesnėse infekcijos stadijose PGR testas yra pranašesnis nei kultūros išskyrimas, tiriant sąnarių skystį. Galimybė išskirti borelijų iš audinių mėginių dar diskutuotina. Pasitekus monokloninių antikūnų dažymo metodą ir PGR technines galimybes, klinikiniame mėginyje, netgi jeigu testas teigiamas, negalima išskirti gyvų ir žuvusių mikroorganizmų. Bandymai nustatyti B. burgdorferi antigenus šlapime ar smegenų skystyje pasirodė esą mažai specifiški ir jautrūs, todėl nerekomenduojami. Įtariant ekstrakutaninę Laimo boreliozę ir norint patvirtinti diagnozę, laboratorinė diagnostika yra esminė. Šiai ligonių grupei B. burgdorferi kultūra yra nejautrus tyrimo metodas, kadangi audiniai, kuriuose yra sukėlėjų, nepasiekiami. Serologiniai tyrimai naudojami dažniausiai ir nuolat tobulinami. Pirminėje ar ankstyvoje ligos stadijoje B. burgdorferi antikūnų testų jautrumas ir specifiškumas esti riboti, be to, šie testai iki šiol nėra standartizuoti. Šie trūkumai lemia klaidingą diagnozę ir keičia Laimo ligos klinikinio vaizdo supratimą. Todėl taikomas dviejų porinių serumų serologinis tyrimas. Teigiamas arba ribinis pirmasis testas, dažniausiai ELISA ar netiesioginė imunofluorescencijos reakcija (IFA), turi būti tvirtinamas to paties mėginio imunobloto testu, kuriuo galima nustatyti IgM ir IgG antikūnus nuo individualių B. burgdorferi antigenų. Reikalingos bent dvi atskiros juostelės, norint imunobloto rezultatus įvertinti kaip teigiamus. Jeigu Western blotas yra neigiamas, reaktyvūs ELISA ar IFA testai, tikėtina, yra apgaulingai teigiami rezultatai. Nė vienas metodas (ELI- SA ar imunoblotas) nenurodo keturkarčio antikūnų titrų augimo (serokonversijos). Nuo klinikinio pasveikimo momento B. burgdorferi IgM ir IgG antikūnų kraujo serume išlikti gali ilgai. Serologiniais tyrimais negalima vertinti terapinio atsako efekto. Be to, sėkmingai gydant, B. burgdorferi antikūnų nuo žiuželinių antigenų gerokai sumažėja. Pastaraisiais metais į klinikinę praktiką įdiegti ir naudojami jautrūs ELISA testai su rekombinantiniais chimeriniais borelijų skirtingų tipų baltymais, neturinčiais OspA. Šie testai svarbūs, kai siekiama atskirti skiepytų OspA vakcina ir nevakcinuotų asmenų ligų atvejus. Neuroboreliozės diagnozė tvirtinama nustačius esant uždegiminių likvoro pokyčių (limfomonocitinė pleocitozė ir plazminės ląstelės) ir nustačius borelijų specifinių intratekalinių antikūnų, bet ankstyvojoje ligos stadijoje PGR gali būti diagnostinė. Intratekalinių antikūnų nustatymas be likvoro pleocitozės paneigia aktyvios neuroboreliozės diagnozę, nurodo ankstesnę infekciją arba hematoencefalinio barjero pažeidimą. Europoje atlikta Laimo ligos serologinės diagnostikos multicentrinė studija nustatė serologinių tyrimų testų interpretavimo skirtumus pagal metodų jautrumą ir specifiškumą. Serodiagnostiniai testai yra nejautrūs kelias pirmąsias infekcijos savaites. JAV 20–30 % ligonių šiuo periodu nustatoma teigiamų Ig M antikūnų, o sveikimo periodu 2–4 savaites apie 70–80 % tirtų asmenų yra seroreaktyvūs, net baigus antibakterinį gydymą. Sergant ilgiau nei mėnesį, teigiamas IgM testas gali būti ir apgaulingai teigiamas ir vienas negali patvirtinti diagnozės. Asmenų, sergančių ūmine neuroborelioze, likvore intratekalinių antikūnų gali būti nustatoma antikūnus surišančiais imunologiniais tyrimais. Vienintelis klinikinėje praktikoje taikomas boreliozės diagnostikos būdas yra serologiniai tyrimai, kuriais ieškoma specifinių antikūnų kraujyje, o NB metu – kraujyje ir likvore. Pagrindinis visų serologinių tyrimų trūkumas, kad jie yra nespecifiniai, todėl neleidžia atskirti aktyvios infekcijos nuo buvusio kontakto su mikroorganizmu. Boreliozės atveju tai labai svarbu, nes endeminiuose rajonuose 5–10–30 % sveikų žmonių turi AK nuo borelijų dėl buvusios inaparantinės infekcijos. Laimo ligos serologija yra sudėtinga dėl pačių borelijų bei jų sukelto imuninio atsako ypatybių. Patogeninės borelijų rūšys yra trys. Kiekviena borelijų rūšis turi po keletą serotipų, kurių antigenai skiriasi. Ligos eigoje borelijų antigenų sudėtis gali keistis. Be to, kai kurie borelijų baltymai yra panašūs į kitų spirochetų baltymus. Antikūnų nuo įvairių borelijų baltymų atsiranda nevienodu laiku. Nuo vienų baltymų (flagelinio, OspC ) antikūnų susidaro anksti, nuo kitų (p83/100, OspA) – vėlai. Kadangi boreliozės serologiniai testai nėra standartizuoti, neišvengiama tos pačios bei skirtingų laboratorijų skirtumų. Serologinei boreliozės diagnostikai specifiniai IgM ir IgG antikūnai nustatomi ELISA metodu. Imuninis atsakas prieš borelijas formuojasi lėtai, o jei pirmasis ELISA testas yra neigiamas, tolesnė taktika priklauso nuo esamų klinikinių ir epidemiologinių duomenų. Jeigu pagal klinikinę simptomatiką boreliozė yra abejotina ar mažai tikėtina, gydymas neskiriamas ir ELISA kartojama po 1–1,5 mėnesio. Kai yra objektyvių, tipiškų boreliozei klinikinių simptomų ir reali epidemiologinė anamnezė, skiriamas gydymas ir ELISA kartojama po 1–1,5 mėnesio. Jeigu buvo Laimo liga, visada atsiranda IgG klasės antikūnų. Jeigu serokonversija neįvyko, vadinasi, įtarta liga buvo ne boreliozė. Seronegatyvi boreliozė būna ypač retai. Dažniausiai ji būna pseudoseronegatyvi, kai žmogaus imunitetas nepajėgia sintetinti antikūnų arba kai jų per anksti ieškoma. IgM klasės antikūnų gali nesusidaryti skiriant tinkamą gydymą. Boreliozei būdinga klaidingai teigiama serologija. Ji gali būti sergant kitomis spirochetų sukeltomis ligomis (sifiliu), periodonto ligomis, sukeltomis T. denticola, autoimuninėmis ligomis bei dėl nenustatytų priežasčių. Klaidingai teigiama boreliozės serologija ypač būdinga IgM klasės antikūnams: jų nustatoma ligų, kurios sužadina polikloninę B ląstelių aktyvaciją (citomegalo infekcija, infekcinė mononukleozė ir kt.), metu. Borelijos irgi gali sukelti polikloninę B ląstelių aktyvaciją, paskatinti bendrojo IgM, antinuklearinių ir antikardiolipininių antikūnų, reumatoidinio faktoriaus, krioglobulinų sintezę. Kai Laimo ligos diagnozė kliniškai ir epidemiologiškai yra mažai tikėtina, o gaunamas teigiamas ELISA testas, taikomas dviejų etapų serologinis tyrimas: ELISA ir imunoblotas, Western blot (WB). Pastarojo testo reikia klaidingai teigiamiems ELISA rezultatams atmesti. Jeigu WB neigiamas, manoma, kad ELISA buvo klaidingai teigiama. Jeigu WB teigiamas, manoma, kad boreliozės serologija teigiama. Tokiais atvejais labai svarbi ir ELISA IgG serokonversija. Naudojant šiuolaikinius ELISA IgG diagnostikumus, antrojoje–trečiojoje ligos stadijoje visada nustatoma specifinių IgG. Jei 2–3 mėnesius nuo klinikinių simptomų atsiradimo nuolat nustatoma IgM be IgG serokonversijos, tai neabejotinai yra klaidingai teigiamas IgM. Boreliozės metu susidarę antikūnai būna ilgai ir neatspindi ligos aktyvumo. NB diagnostikos „auksinis“ standartas – nustatyti smegenų skystyje produkuotus antikūnus. Šio metodo specifiškumas >95 %, jautrumas >90 % Dažniausiai būna IgG, rečiau IgG ir IgM, labai retai – tik IgM ar IgA antikūnų. Sergant lėtiniu encefalomielitu, stebima intratekalinė visų klasių imunoglobulinų produkcija. Intratekaliai produkuoti antikūnai aktyvios infekcijos žymenimis laikomi tik tada, kai kartu esti objektyvių klinikinių simptomų ir uždegiminių likvoro pokyčių. Išgydžius NB ar pasveikus savaime, kai jau nėra uždegiminių likvoro pokyčių, lokali antikūnų produkcija dar tam tikrą laiką vyksta. Kartu stebimus klinikinius požymius reikia vertinti kaip liekamuosius reiškinius, o ne kaip aktyvią infekciją ir antibakterinio gydymo neskirti. NB pradžioje gali būti tik uždegiminis likvoras, o antikūnų dar nenustatoma. Tada tyrimą reikia kartoti po 1 mėnesio. Apie 20 % sergančių NB asmenų vyksta tik lokali antikūnų produkcija smegenų skystyje, nesant sisteminio atsako kraujyje. Įvertinus visus boreliozės serologinio tyrimo ypatumus, svarbiausiu Laimo ligos diagnozės kriterijumi yra laikoma klinika. Serologinis tyrimas patvirtina diagnozę tik tada, kai yra klinikinių ir epidemiologinių požymių. Klinikiniai ligos požymiai turi būti objektyvūs. Vien subjektyvūs nusiskundimai ir teigiama serologija Laimo ligos nepatvirtina. Subjektyvūs nusiskundimai ir nustatyti antikūnai yra pagrindinė netikros boreliozės diagnozės priežastis. Kartu lieka nenustatytos ir negydomos kitos ligonių nusiskundimus sukeliančios ligos.

Diferencinė diagnostika.  Laimo neuroboreliozė skirtina nuo Herpes zoster radikulito, kitos etiologijos serozinių limfocitinių meningitų (tuberkuliozinio, herpinio, enterovirusinio), erkinio encefalito, reumatinės polimialgijos, išsėtinės sklerozės, CNS limfomos, Guillain-Barre sindromo, brachialinės ir lumbosakralinės pleksopatijos.

Gydymas.  Nors dauguma asmenų, sergančių Laimo ligos sindromais, savaime pasveiksta, antibakterinis gydymas būtinas. Gydymo tikslas – paskatinti regresuoti simptomus ir neleisti ligai pereiti į tolesnes stadijas. Borelijos yra atsparios sulfanilamidams, aminoglikozidams, chinolonams, rifampicinui ir pirmosios kartos cefalosporinams. Visiems kitiems antibiotikams borelijų jautrumas in vitro yra žinomas. Skirtingų borelijų rūšių ir padermių jautrumas antibiotikams yra nevienodas. Standartizuotos NB gydymo schemos nėra ir nė viena rekomenduojama gydymo schema 100 % neišgydo pacientų. NB gydyti vartojami preparatai turi praeiti hematoencefalinį barjerą ir likvore pasiekti koncentraciją, didesnę už minimalią inhibitorinę koncentraciją, t. y. mažiausią slopinamąją koncentraciją. Kadangi laikas tarp borelijų dalijimosi yra ilgas, vaisto koncentracija, didesnė kaip minimali inhibicinė, turi išlikti visą laikotarpį tarp dozių. Gydymo kursas turi būti pakankamai ilgas. Kadangi borelijų ląstelių viduje gali išlikti, pageidautina, kad vaistas galėtų prasiskverbti ir veikti ląstelėje. NB gydyti skiriama doksiciklino, penicilino G ir trečiosios kartos cefalosporinų. Patikimų duomenų, kuris iš šių antibiotikų yra efektyviausias, nėra. Antrosios stadijos NB rekomenduojama gydyti 10–14 dienų, trečiosios stadijos – 21–28 dienas. Netikslinga gydyti vaistų deriniais, gydyti ilgiau nei 4 savaites arba keisti vieną antibiotiką kitu, nes antrinio borelijų atsparumo antibiotikams nesusidaro. Jeigu pažeista tik periferinė nervų sistema, vaistų skiriama per os (doksiciklino – 200 mg 1 kartą per parą), jei hematoencefalinis barjeras – į veną (penicilino G 3 mln. VV 4 kartus per parą, ceftriaksono 2 g 1 kartą per parą). Dėl daug mažesnės kainos ir analogiško intraveniniams vaistams efektyvumo visoms ankstyvosios diseminuotos (antrosios) stadijos klinikinėms neuroboreliozės formoms gydyti vis dažniau skiriama geriamojo doksiciklino. In vitro doksiciklino minimali inhibicinė koncentracija B. burgdorferi yra 0,6–0,7 μg/ml. Farmakokinetinės ir farmakodinaminės doksiciklino savybės tenkina visus neuroboreliozės gydymui keliamus reikalavimus: dėl savo lipofilinių savybių jis labai gerai praeina į CNS, likvore susidaro 10–25 % serumo koncentracijos. Ankstyvosios diseminuotos (antrosios) stadijos neuroboreliozei gydyti geriamojo doksiciklino skiriama po 200 mg 2 kartus per parą pirmąsias tris dienas, vėliau po 200 mg 1 kartą per parą iki 14 dienų. Gydymo efektyvumas vertinamas pagal klinikinių simptomų regresavimą ir uždegiminių likvoro pokyčių mažėjimą. NB gydymas efektyvus, jeigu:

• skausmo sindromas išnyksta per 7–10 dienų;

• objektyvi neurologinė simptomatika regresuoja per 3 mėnesius;

• pleocitozė likvore išnyksta per 6 mėnesius.

Baigus gydyti, padidėjęs baltymo kiekis likvore ir intratekalinė antikūnų produkcija dar gali išlikti. Ilgainiui hematoencefalinio barjero pažeidimas regresuoja savaime. Antikūnų dinamika kraujyje ir likvore ligos aktyvumo bei prognozės neatspindi ir kartotinis jų tyrimas nereikalingas. Antibakterinis NB gydymas yra tuo efek- tyvesnis, kuo anksčiau nuo simptomų atsiradimo jis pradedamas. Pagrindinė nesėkmingo gydymo priežastis – netinkama diagnozė. Dažniausiai be reikalo antibiotikų skiriama dviem atvejais:
• kai subjektyvūs simptomai ir teigiamas serologinis tyrimas, nesant objektyvių pokyčių (uždegiminis likvoras ir objektyvi neurologinė simptomatika), yra vertinami kaip NB;

• kai gydomas sindromas, pasireiškęs po Laimo ligos.

Po tinkamo NB gydymo gali likti nuovargis, galvos skausmas, mialgija, dizestezija, atminties, nuotaikos, miego sutrikimai. Šie nusiskundimai yra vadinami persirgtos Laimo ligos sindromu. Tai yra liekamieji reiškiniai po NB, kurių patogenezė nėra visiškai aiški. Antibakterinis persirgtos Laimo ligos sindromo gydymas netikslingas, nes tai nėra aktyvi infekcija. Negydant arba gydant simptomiškai ligos požymiai išnyksta per pusę metų. Jeigu jie trunka ilgiau, būtina ieškoti kitos jų priežasties. Prisimintina, kad Laimo liga, kaip ir bet kuri infekcija, gali sukelti lėtinio nuovargio sindromą arba fibromialgiją.

Profilaktika.  Efektyvios vakcinos dar nėra. Amerikoje bandoma vakcina, kuri turėtų apsaugoti nuo B. burgdorferi sukeltos Laimo ligos. Labai svarbu, grįžus iš miško, parko ar darbų miškingoje vietovėje, nusivilkti drabužius, nusiprausti po dušu ir gerai apžiūrėti, ar nėra įsisiurbusių erkių, jei yra, kuo greičiau jas ištraukti.

 

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.

Mūsų draugai