Išsėtinė sklerozė (G 35)

Apibrėžimas. Demielinizuojanti uždegiminė centrinės nervų sistemos liga, pasireiškianti recidyvuojančiais ar nuolat progresuojančiais neurologinės disfunkcijos simptomais, sukeliančiais negalią.

Istoriniai faktai.  Skirtingai negu daugelis kitų dažniausiai pasitaikančių neurologinių ligų, išsėtinė sklerozė (IS) nebuvo aprašyta nei graikų, nei romėnų gydytojų. Jokių užuominų apie išsėtine skleroze sergančius asmenis nėra ir iš viduramžių. Pirmasis neabejotinas išsėtinės sklerozės aprašymas rastas sero Augusto D’Este dienoraštyje, rašytame 1822 metais. J. M. Charcot išsamiai aprašė išsėtinės sklerozės kliniką ir patologiją. Būtent su jo vardu sietina išsėtinės sklerozės, kaip atskiros ligos, samprata. Nors nuo Charcot laikų apie išsėtinę sklerozę sukauptas milžiniškas kiekis eksperimentinių ir klinikinių duomenų, neaiškios išlieka šios ligos priežastys, nevisiškai aiški patogenezė, vis keičiasi išsėtinės sklerozės klasifikacija. Kaip ir daugiau negu prieš šimtmetį, nėra priemonių ją išgydyti ar prognozuoti jos eigą. Išsėtinė sklerozė yra viena iš sunkiausių neurologijos problemų, tačiau per pastaruosius du dešimtmečius atlikti genetiniai, imunologiniai ir klinikiniai tyrimai bei naujų, ligos progresavimą stabdančių gydymo priemonių atradimas verčia klinicistus ir mokslininkus aktyviai domėtis šia liga. Tai teikia vilčių, kad išsėtinės sklerozės mįslės bus įmintos.

Epidemiologija.  Vien tik JAV išsėtine skleroze serga apie 400 000 žmonių. Šioje šalyje kiekvienais metais užregistruojama 10 000 naujų susirgimo išsėtine skleroze atvejų. Manoma, kad visame pasaulyje IS serga apie 2,5 milijono žmonių. Nors dauguma tyrimų rodo, kad bendrasis sergamumas išsėtine skleroze esti toks pat, tačiau kai kuriuose regionuose jis didėja. Išsėtinės sklerozės paplitimas labai priklauso nuo geografinių veiksnių ir gyventojų etninės priklausomybės. Ši liga labai paplitusi (daugiau kaip 30 ligonių iš 100 000 gyventojų) Šiaurės Europoje, Kanadoje, Naujojoje Zelandijoje ir Pietų Australijoje; vidutiškai (nuo 5 iki 29 ligonių iš 100 000 gyventojų) Viduržemio jūros baseine, pietinėse JAV valstijose, pietinėje Pietų Amerikos dalyje; mažai (mažiau kaip 5 ligoniai iš 100 000 gyventojų) Azijoje, Afrikoje, Centrinėje Amerikoje ir šiaurinėje Pietų Amerikos dalyje. JAV šiaurinėse valstijose išsėtine skleroze serga daugiau kaip 100 asmenų iš 100 000 gyventojų, o pietinėse valstijose 100 000 gyventojų tenka tik 20 ligonių. Priklausomybė Šiaurės Europos tautoms arba kilmė iš jų laikoma vienu pagrindinių IS rizikos veiksnių. Išsėtine skleroze šiek tiek dažniau serga labiau išsilavinę ir aukštesnės socialinės- ekonominės padėties žmonės. „Švari“ aplinka, atrodo, skatina didesnį sergamumą išsėtine skleroze. Sergamumas kitomis autoimuninėmis ligomis nėra susijęs su sergamumu išsėtine skleroze. Asmenis, sergančius išsėtine skleroze, rečiau vargina bronchinė astma ir alergija negu kitus gyventojus. Dvynių tyrimai rodo, kad esama šią ligą paskatinančių genetinių veiksnių. Išsėtine skleroze moterys serga 1,5–2 kartus dažniau negu vyrai. Šis santykis dar didesnis (3 : 1) tarp asmenų, kurie suserga išsėtine skleroze jaunesni kaip 15 metų arba yra vyresni kaip 50 metų. Vyrai dažniau serga pirmine progresuojančia IS forma. Išsėtine skleroze dažniausiai susergama tarp 18 ir 50 metų, tačiau liga gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmonėms. Išsėtinė sklerozė nėra užkrečiama. Gydytojų, slaugytojų ir ligonių sutuoktinių sergamumas išsėtine skleroze nėra didesnis negu bendrosios populiacijos.

Etiologija.  Išsėtinės sklerozės etiologiniai veiksniai nėra tiksliai žinomi. Manoma, kad IS yra heterogeniška multietiologinė liga, sukeliama daugelio skirtingų organizmo genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikos. Ši prielaida grindžiama migracijos bei etninės priklausomybės įtakos sergamumui IS, taip pat dvynių tyrimais. Asmenys, persikėlę iš mažo sergamumo regionų į didelio sergamumo regionus, iki 15 metų amžiaus turi didesnę riziką susirgti išsėtine skleroze. Asmenys, migravę į mažo sergamumo regionus, turi mažesnę riziką susirgti išsėtine skleroze, palyginti su rizika, jei būtų pasilikę didelio sergamumo regione. Tačiau vyresnių kaip 15 metų žmonių rizikos susirgti išsėtine skleroze migracija nekeičia. Tačiau kai kurių migravusių etninių grupių (azijiečių, dalies Lotynų Amerikos gyventojų) atstovų susirgimo IS rizika nepadidėja. Pasiūlyta nemažai išsėtinės sklerozės etiologijos hipotezių. Dažniausiai nurodomi toliau pateikiami etiologiniai veiksniai.

1. Virusai, tiesiogiai pažeidžiantys oligodendrogliją; retrovirusai, inkorporuojami į oligodendrogliocitus bei T limfocitus ir taip skatinantys bendrų virusų ir oligodendrogliocitų antigeninių determinantų kryžminį imunoreaktyvumą. Kaip galimi IS etiologiniai veiksniai dažniausiai nurodomi žmogaus herpes virusas 6 ir endogeniniai retrovirusai.

2. Bakterijos; manoma, kad kryžmiškai reaktyvūs antigenai skatina išsiskirti citokinų.
3. Sutrikusios oligodendroglijos funkcijos ar regeneracija.
4. Dieta, keičianti membranų sudėtį, makrofagų aktyvumą ir prostaglandinų sintezę.
5. Genetiniai veiksniai – predispozicija reaguoti į smegenų antigenus, sumažėjusi imuninio atsako į smegenų antigenus kontrolė.
6. Įvairūs kiti mechanizmai – toksinai, endokrininiai veiksniai, stresas.

Molekulinės mimikrijos hipotezė tvirtina, kad periferinio kraujo T limfocitai gali būti aktyvinti prieš svetimus antigenus, tačiau dėl įvairių priežasčių pradeda imuninę ataką prieš savus smegenų baltymus, turinčius panašių epitopų. Manoma, kad antigeninis imuninio atsako taikinys gali keistis, t. y. vyksta vadinamasis epitopų plitimas (epitope spreading). Autoimuninės atakos taikiniais tampa pagrindinis mielino baltymas (myelin basic protein), proteolipidinis proteinas, mielino oligodendrocitų glikoproteinas, B kristalinas ar transaldolazė. Išsėtinės sklerozės konkordantiškumas tarp monozigotinių dvynių yra 30 proc., o tarp dizigotinių – tik 5 %. Tai neabejotinai rodo, kad išsėtinės sklerozės etiologija turi genetinį komponentą. Vienas genetinis lokusas nesukelia išsėtinės sklerozės, tačiau IS etiologiniu veiksniu gali būti keli sąveikaujantys genai. Genai, koduojantys žmogaus leukocitų antigenus (human leukocyte antigens, HLA), yra labai polimorfiški ir turi įtakos imlumui sirgti išsėtine skleroze. IS ryšys su HLA-DR2 haplotipu yra stipriausias tarp šiaurės europiečių, kitų HLA- DR haplotipų dažniau nustatoma asmenims, sergantiems išsėtine skleroze, Artimuosiuose Rytuose, Turkijoje, Sardinijoje ir Japonijoje. Nuo HLA polimorfizmo nemaža dalimi priklauso ir IS klinika. „Vakarietiškoji“ išsėtinės sklerozės forma Japonijoje yra dažniausiai susijusi su HLA-DR2 haplotipu, o „ne DR2“ japonams, sergantiems IS, ši liga kliniškai yra panašesnė į Devic ligą, kuriai būdingi vyraujantys akių ir nugaros smegenų pažeidimai. Aplinkos veiksnių įtaka išsėtinei sklerozei prasidėti daugelį metų buvo aktyviai tyrinėta, bet nepavyko rasti nė vieno tiesioginio IS priežastinio aplinkos veiksnio. Buvo pastebėta, kad IS pradžia ar paūmėjimas priklauso nuo metų laiko. Rudenį ir žiemą padidėja uždegimą skatinančio gama interferono gamyba, ir tai gali turėti įtakos ligos sezoniškumui. Ilgai manyta, kad traumos ir stresas gali sukelti ar suaktyvinti išsėtinę sklerozę, tačiau, išsamiai išanalizavus sukauptus duomenis, ryšio tarp emocinio streso ir fizinių traumų bei išsėtinės sklerozės aktyvumo įrodyti nepavyko.

Patofiziologija.  Išsėtinės sklerozės eigai būdingos keturios fazės: 1) ligos pradžia; 2) paūmėjimas; 3) remisija; 4) nuolatinis progresavimas. Ligos pradžią sukeliantys mechanizmai yra mažai ištirti. Paūmėjimo metu pasireiškia perivenulinė limfocitų ir makrofagų infiltracija smegenų parenchimoje. Šių uždegimą sukeliančių ląstelių gebėjimas praeiti pro hematoencefalinį barjerą priklauso nuo adhezijos molekulių ekspresijos. Išsėtinės sklerozės plokštelė pradeda formuotis, kai aktyvinti periferinio kraujo T limfocitai „prilimpa“ prie pokapiliarinių centrinės nervų sistemos venulių. Prilipę T limfocitai prasiskverbia per endotelį ir migruoja į periventrikulinę smegenų parenchimą. Pažeidimo židiniuose kaupiasi ir monocitų. Padidėja uždegimą skatinančių citokinų – interleukino 12 (IL-12), interleukino 2 (IL-2), interleukino 17 (IL-17) ir gama interferono – sekrecija. Šie ir kiti uždegimą skatinantys veiksniai sudaro uždelsto tipo padidėjusio jautrumo arba Th1 tipo imuninių reakcijų pagrindą. Padidėjusi imunoglobulino G (IgG) koncentracija smegenų skystyje bei oligokloninės juostos, atliekant smegenų skysčio elektroforezę, rodo, kad autoimuniniame procese svarbus ir humoralinis imunitetas, pasireiškiantis suaktyvėjusiais B limfocitais. Uždegimas pažeidžia mieliną ir sutrikdo oligodendroglijos funkciją. Paūmėjimo perėjimas į remisiją taip pat yra susijęs su imuniniais procesais. Inhibitoriniai Th2 tipo imuninio atsako citokinai (IL-4, IL-10), imunoglobulinai, prostaglandinas E ir gliukokortikoidai nuslopina ūminio uždegimo reiškinius ir skatina regresuoti klinikinius simptomus. Aktyvus imuninis procesas pasibaigia įvykus Th1 tipo imuninio atsako ląstelių apoptozei. Ūminė uždegiminė autoimuninė ataka ir aktyvus jos nuslopinimo procesas užtrunka nuo 2 iki 6 savaičių. Paskui hipertrofuoja astrocitai ir pasireiškia gliozė. Daliai ligonių išsėtinė sklerozė iš pat pradžių eina be aiškių paūmėjimų ir remisijų, kitai daliai – pradeda nuolat progresuoti praėjus daugeliui metų nuo ligos pradžios. Šiuo atveju vyksta nelabai aktyvūs, bet nuolatiniai autoimuniniai smegenų procesai. Kodėl pasikeičia ligos eiga, neaišku. Taip pat manoma, kad progresuojančios eigos IS yra susijusi ne tik su autoimuniniais, bet ir su neurodegeneraciniais smegenų procesais.

Patologija.  Histopatologiniai tyrimai rodo, kad išsėtinės sklerozės sukeltiems židininiams CNS pažeidimams būdinga perivenulinė limfocitinė ir makrofagų infiltracija. Dauguma limfocitų yra CD4+ T limfocitai. Kai kuriuose židiniuose reikšmingą infiltruojančių limfocitų dalį sudaro B limfocitai. Pradėjusios formuotis išsėtinės sklerozės plokštelės yra labai heterogeniškos. Kai kuriose jų ryški oligodendrocitų apoptozė, kitose – daug antikūnų ir komplemento. Aksonai dažniau pažeidžiami vėlyvose plokštelės formavimosi stadijose, bet neretai tai būdinga ir „jaunoms“ IS plokštelėms. Pastarųjų metų tyrimai aksonų pažeidimą, sergant išsėtine skleroze, iškėlė kaip svarbų IS patologinį reiškinį. Išsėtinės sklerozės plokštelių gali būti bet kurioje galvos ir nugaros smegenų vietoje, ir baltojoje, ir pilkojoje medžiagoje, tačiau dažniausiai – periventrikulinėje ir periakveduktinėje baltojoje medžiagoje. Retkarčiais gali būti ir pilkosios medžiagos pažeidimų, nes joje yra nervinių skaidulų, turinčių mielino. Sergant IS, nustatoma įvairių formavimosi etapų plokštelių, priešingai negu sergant poinfekciniu ar povakcininiu ūminiu išsėtiniu encefalomielitu, kai nustatoma monofazinių pažeidimų. Tipiškos jaunos IS plokštelės plinta nuo pokapiliarinių venulių. Jose gausu imunokompetentinių ląstelių. Mieliną fagocituoja infiltruojantys makrofagai. Aksonų pažeidimas koreliuoja su smegenų atrofija. Uždegimui nurimus, suintensyvėja natrio kanalų ekspresija aksonuose ir prasideda dalinė aberantinė remielinizacija. Senstant IS plokštelėms, aktyvaus uždegimo požymiai ir lokalios edemos reiškiniai išnyksta. Neaktyvi (sena) išsėtinės sklerozės plokštelė – tai glijos „randas“, kurį, be astrocitinės glijos, sudaro demielinizuoti aksonai bei pavieniai limfocitai ir makrofagai.

Klinika.  Išsėtinė sklerozė gali sutrikdyti bet kurią CNS funkciją. Kadangi IS plokštelės dažniausiai formuojasi periventrikulinėje baltojoje medžiagoje, taip pat smegenėlėse, smegenų kamiene bei nugaros smegenyse, kai kurie simptomai yra dažnesni ir būdingesni išsėtinei sklerozei. IS yra dinamiška liga, simptomai atsiranda ir neretai regresuoja arba visai išnyksta. Tačiau iš esmės ligos eiga yra progresuojanti ir galų gale padaranti ligonį neįgalų. Skiriami keturi ligos eigos variantai: recidyvuojanti remituojanti išsėtinė sklerozė (RRIS), pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė (PPIS), antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė (APIS) ir recidyvuojanti progresuojanti išsėtinė sklerozė (RPIS). Recidyvuojančiai remituojančiai išsėtinės sklerozės eigai būdingi ūminiai recidyvai (paūmėjimai, atakos), tarp kurių būna stabilus neurologinis defektas ar neurologinė simptomatika visiškai išnyksta. Paūmėjimas – atsiradę vienas ar keli neurologiniai simptomai, sutrikdantys funkciją ir trunkantys ilgiau kaip 24 valandas. Remisija – tai paūmėjimo metu atsiradusių neurologinių simptomų išnykimas arba regresavimas iki stabilaus lygio. Remisijos metu liga neprogresuoja. Paprastai remisija laikomas ligos stabilizacijos periodas, trunkantis vieną mėnesį ar ilgiau. Sergant pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, ligos simptomai progresuoja nuo ligos pradžios be aiškių paūmėjimų, bet ir be remisijos periodų. 65–85 % recidyvuojančios remituojančios išsėtinės sklerozės atvejų po kelerių ar keliolikos metų pereina į antrinę progresuojančią ligos formą, kai recidyvai darosi mažiau ryškūs ir pamažu išnyksta, o liga progresuoja nuolat. Recidyvuojančiai progresuojančiai išsėtinei sklerozei būdingas laipsniškas ir nuolatinis progresavimas nuo pat ligos pradžios, tačiau yra aiškūs paūmėjimai ir dalinis simptomų regresavimas paūmėjimui praėjus. Jei visos funkcinės sistemos praėjus 15 metų nuo ligos pradžios išlieka santykinai nepažeistos, diagnozuojama gerybinės eigos išsėtinė sklerozė. RRIS būdinga jaunoms moterims ligos pradžioje. Paūmėjimai kartojasi vidutiniškai kartą per 2 metus. Vyresni ligoniai ir vyrai dažniau negu jaunos moterys suserga pirmine progresuojančia IS. Pirminė progresuojanti ir recidyvuojanti progresuojanti išsėtinė sklerozė sudaro po 15 % visų IS atvejų ligos pradžioje. Per 10 metų nuo ligos pradžios 50 % ligonių ligos eiga pasikeičia iš RRIS į antrinę progresuojančią išsėtinę sklerozę. Retkarčiais liga pasireiškia labai greita ir piktybiška eiga – vadinamuoju Marburgo variantu, kuriam iš pat pradžių būdingas gausus aksonų žuvimas. Manoma, kad šis ligos variantas yra susijęs su sutrikusia pagrindinio mielino baltymo sinteze. Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė greičiau sukelia neįgalumą, be to, PPIS paprastai suserga vyresni žmonės negu kitais išsėtinės sklerozės eigos variantais. Pirminei progresuojančiai išsėtinei sklerozei būdinga mažiau įvairialypė simptomatika: paprastai liga pasireiškia nuolat progresuojančia kojų parapareze, sutrikusiais kojų vibraciniu ir paviršiniais jutimais ir neurogeniniais šlapinimosi sutrikimais. Sergant PPIS, galvos smegenyse nustatoma vidutiniškai 6 kartus mažiau pažeidimo židinių negu sergant RRIS. Išsėtinė sklerozė dažniausiai prasideda regos ir akių judesių sutrikimais, ataksija, centriniu galvos svaigimu, hemipareze ar parapareze. Ligoniams, sergantiems IS, labai būdingas nuovargio jausmas. Šis išsėtinei sklerozei specifiškas nuovargis nusakomas kaip „fizinis išsekimas“ ar „protinės veiklos sulėtėjimas“, energijos trūkumas. Šis nuovargio jausmas nėra tiesiogiai susijęs su depresija, miego trūkumu ar dėl neįgalumo padidėjusiu fiziniu krūviu kasdienei veiklai atlikti. Nuovargis sustiprėja karštoje aplinkoje. Manoma, kad šio reiškinio priežastis ta pati kaip ir Uhthoff’o fenomeno – kai neurologinė simptomatika sustiprėja padidėjus kūno ar aplinkos temperatūrai, nes demielinizuoti aksonai yra jautresni didėjančiai temperatūrai. Temperatūrai padidėjus net nedaug, pablogėja nervinio impulso laidumas aksonuose. Dėl to atsiranda ar išryškėja laikinų neurologinės disfunkcijos simptomų. Tai nėra susiję su nauju ligos paūmėjimu. Regos nervo neuritas (retrobulbarinis neuritas), sergant išsėtine skleroze, kliniškai pasireiškia greitai silpnėjančia ar visai išnykstančia rega bei neretai akiduobės srities skausmu. Šio skausmo priežastis – patinusio, uždegimo pažeisto regos nervo sukeltas kietojo smegenų dangalo spaudimas. Akiduobės srities skausmas siejamas su uždegimo pažeistame nerve išsiskiriančiais vazoaktyviaisiais aminais, prostaglandinais ir kininais. Skausmas akyje ar už akies kartais pasireiškia anksčiau, negu rega sutrinka. Išsėtinei sklerozei būdingas vienpusis regos nervo neuritas, pasireiškiantis sumažėjusiu regos aštrumu. Kartais ligonis skundžiasi, kad jaučia „iškritusią“ regos lauko dalį. Šiuo atveju, atliekant perimetriją, dažniausiai nustatoma centrinė skotoma. Rečiau regos aštrumas išlieka normalus, tačiau ligonis jaučia sumažėjusį spalvų sodrumą. Kai yra šis regos sutrikimas, dažniausiai raudona spalva suvokiama kaip įvairūs oranžinės ar pilkos spalvos atspalviai. 1 % IS sergančių ligonių regos sutrikimai pasireiškia uveitu ar pars planitu (periferiniu uveitu). Sergant IS sukeltu regos nervo neuritu, po 2 savaičių nuo simptomų atsiradimo rega dažniausiai pradeda gerėti. Per kelis mėnesius regos aštrumas neretai visiškai atsistato, net jei paūmėjimo metu akis buvo beveik visiškai akla. Tačiau kai kurie kiti regos sutrikimo simptomai išlieka net ir atsistačius regos aštrumui. Nors objektyvus tyrimas rodo beveik normalų regos aštrumą, tačiau ligonis, persirgęs regos nervo neuritu, neretai skundžiasi neaiškiu matymu, jam daiktų ribos atrodo tarsi išblukusios ar neryškios. Jei uždegimas yra retrobulbarinis, paūmėjimo pradžioje akių dugno pokyčių gali nebūti. Papilitas – uždegimas prie pat akies obuolio, neretai sukelia regos nervo disko pabrinkimą. Ūminiam neuritui pasibaigus, dažniausiai išlieka smilkininės regos disko pusės, rečiau viso disko pablyškimas (subatrofija, atrofija). Pars planitas, arba periferinis uveitas, nėra dažnas, bet sergant išsėtine skleroze galintis pasireikšti uždegiminis gyslainės ir tinklainės pažeidimas. Persirgus pars planitu, tikimybė susirgti regos nervo neuritu ar išsėtine skleroze yra 20 %. Sergant išsėtine skleroze, sensoriniai simptomai gana dažni. Neretai ligonis įprastais skausmą apibūdinančiais žodžiais sunkiai gali nusakyti savo patiriamų nemalonių jutimų pobūdį. Šiuos jutimus apibūdinti sunku ne dėl „psichogeninės“ jutimų prigimties, bet dėl to, kad mūsų kalbos žodynas, skirtas skausmui ir kitiems nemaloniems jutimams apibūdinti, yra susiformavęs remiantis dažnai pasitaikančiu ir visiems gerai žinomu nocicepciniu audinių pažeidimo skausmu. Periferinio, o ypač centrinio, neuropatinio skausmo fenomenai neretai neturi kalboje atskirų terminų, skirtų jiems apibūdinti. Manoma, kad galima centrinių sensorinių fenomenų priežastis, sergant išsėtine skleroze, yra efapsinių jungčių (elektrinių sinapsių) hiperfunkcija smegenų demielinizacijos židiniuose. Paprastai ligoniai savo jutimus mėgina nusakyti kaip dilgčiojimą, tirpimą, veržimą, apmirimą, šaltį galūnės viduje arba tiesiog sako, kad jaučia, jog „kažkas yra negerai“ galūnėje. Šie sensoriniai reiškiniai paprastai prasideda plaštakoje ar pėdoje, kelias dienas plinta ir neretai apima visą galūnę ir dažniausiai išnyksta per keletą savaičių. Plačiai žinomas patologinis sensorinis reiškinys, sergant IS, yra Lhermitte simptomas – „elektros iškrūvio“, plintančio žemyn pa- gal stuburą, jutimas staigiai palenkiant galvą į priekį. Manoma, kad šis simptomas susijęs su IS plokštelėmis nugaros smegenų kaklinės dalies užpakaliniuose šuluose. Periferinis neuropatinis ar nocicepcinis skausmas ilgai buvo laikomas retu išsėtinės sklerozės simptomu. Tačiau pastarųjų metų duomenys rodo, kad apie du trečdaliai ligonių, sergančių IS, skundžiasi ūminio skausmo epizodais arba lėtiniu skausmu. Skausmo sindromai, sergant IS, labai įvairūs: nuo centrinių ir periferinių neuropatinio skausmo sindromų, susijusių su demielinizacija (trišakio nervo neuralgija, atipinis galvos skausmas, dizestezijos, Lhermitte simptomas, šaknelinis skausmas), iki uždegimo ir patinimo sukelto skausmo (regos nervo neuritas) bei skausmo, susijusio su sutrikusiu motoriniu aktyvumu (raumenų spazmai, toniniai traukuliai, mioklonijos), ar tiesiog raumenų ir griaučių skausmo. Trišakio nervo neuralgija nustatoma 0,5–1 % ligonių, sergančių išsėtine skleroze. Tačiau abipusė trišakio nervo neuralgija apibūdinama kaip patognominis išsėtinės sklerozės požymis. Ligoniams, sergantiems išsėtine skleroze, galvą skauda dažniau (27 proc.) negu to paties amžiaus sveikiems asmenims (12 proc.). Sergant IS, gana dažni centrinio galvos svaigimo epizodai. Nistagmas, lydintis šį galvos svaigimą, prasideda staiga, keičiasi pagal žvilgsnio kryptį. Su centriniu galvos svaigimu neretai kartu būna kitų galvinių nervų, jų branduolių ar laidų pažeidimo simptomų – dvejinimasis akyse, dizartrija. Elgsenos ir pažinimo (kognityviniai) sutrikimai būdingi išsėtinei sklerozei ir nustatomi iki 65 % IS pacientų. Jie gali būti stebimi jau ankstyvose ligos stadijose, pasireiškus pirmiesiems simptomams, tačiau stipresni esti vėlesnėse ligos stadijose. Kognityviniai sutrikimai labiau siejami su aksonų degeneracija negu su demielinizacijos židiniais. Retkarčiais galima požievinio tipo demencija, tačiau dažniau IS sukelti pažinimo sutrikimai nesiekia demencijos lygio. Elgsenos sutrikimai gali būti ir stabilūs, ir epizodiniai, dažniau pasireiškiantys paūmėjimų metu. Tačiau ligai progresuojant, progresuoja ir kognityviniai bei elgsenos sutrikimai. Vis dėlto tarp fizinės negalios laipsnio ir kognityvinių bei elgsenos sutrikimų laipsnio tiesioginės priklausomybės nėra. Iš pirmo žvilgsnio žievinės funkcijos neretai atrodo normalios, tačiau, atliekant neuropsichologinius testus, nustatomi lengvi ar net vidutinio sunkumo ekspresinės kalbos, epizodinės ir procedūrinės atminties, dėmesio sutrikimai. Kognityvinių simptomų remisija reta, jų progresavimas esant stabiliai fizinei negaliai, nurodo progresuojančią ligos eigą. Blogėjančios kognityvinės funkcijos neigiamai veikia gyvenimo kokybę ir sukelia socialinę dezadaptaciją. Emocijų sutrikimai, sergant išsėtine skleroze, dažniausiai pasireiškia depresija. Išsėtinės sklerozės ligoniams depresija yra gerokai dažnesnė nei bendrojoje populiacijoje. Šie ligoniai ypač dažnai mėgina nusižudyti. Tai sunku paaiškinti vien depresine reakcija į lėtinę progresuojančią neurologinę ligą, nes depresijos ir mėginimų nusižudyti dažnis, sergant kitomis progresuojančiomis neurologinėmis ligomis, yra mažesnis. Manoma, kad gana dažnai IS ligonių depresija gali būti susijusi su demielinizacijos židiniais kairiame fasciculus arcuatus. Ligos pradžioje dubens organų funkcija sutrinka tik 5 % ligonių, tačiau vėlesnėse ligos stadijose – daugiau kaip 90 %. Dviem trečdaliams ligonių būdinga šlapimo pūslės hiperrefleksija, pusei ligonių – sfinkterių dissinergija, trečdaliui – hiporefleksinė šlapimo pūslė. Ligai progresuojant, dubens organų sutrikimai dažniausiai iš primygtinio šlapinimosi epizodų ir šlapimo nelaikymo keičiasi į šlapimo susilaikymą. Vidurių užkietėjimas būdingas nuo 33 % iki 50 % IS sergančių ligonių. Seksualinė disfunkcija būdinga daugumai ligonių ir stiprėja ligai progresuojant. Sergant išsėtine skleroze dažniau būna kojų parezės, dvigubai rečiau – rankų. Tai aiškinama tuo, kad į juosmeninius nugaros smegenų segmentus eina ilgesni piramidiniai laidai nei į kaklinius segmentus. Ilgesni laidai padidina tikimybę, kad jie bus pažeisti demielinizacijos židinių. Parezėms, sergant išsėtine skleroze, būdingi padidėję sausgysliniai refleksai bei stiprus piramidinio tipo raumenų hipertonusas. Dažniausiai nustatomas patologinis Babinskio refleksas. Labai padidėjusį piramidinį tonusą neretai lydi skausmingi toniniai raumenų spazmai, kuriuos gali provokuoti valingas raumenų įtempimas ar hiperventiliacija. Visiško skersinio mielito klinika reta, daug dažnesni dalinio nugaros smegenų pažeidimo sindromai. Be to, piramidinis kojų tonusas neretai yra labai didelis ir labiau trukdo vaikščioti negu pati parezė. Smegenėlės ir jų laidai pažeidžiami 50 % ligonių, sergančių išsėtine skleroze. Intencinis tremoras ir ryški ataksija neretai tampa pagrindine tokio ligonio neįgalumo priežastimi. Klasikinė Charcot triada – nistagmas, skanduojanti kalba ir intencinis tremoras – labai būdingas išsėtinei sklerozei simptomų derinys, atspindintis būtent smegenėlių pažeidimą. Sergant išsėtine skleroze dažni ir smegenų kamieno pažeidimo simptomai. VI (n. abducens) ir III (n. oculomotorius) galvinių nervų, jų intracerebrinių šaknelių, branduolių ar supranuklearinis pažeidimas pasireiškia dvejinimusi. Taip pat labai būdinga internuklearinė oftalmoplegija, sukelta vidinio išilginio pluoštelio, fasciculus longitudinalis medialis, pažeidimo. Jauniems ligoniams tai yra beveik patognominis IS simptomas. Internuklearinė oftalmoplegija – tai akies pasukimo į medialinę pusę silpnumas fasciculus longitudinalis medialis pažeidimo pusėje kreipiant žvilgsnį į priešingą pusę, tačiau išlikusi normali akies adukcija (sukimas į vidų) tiriant akių konvergenciją. Kartu gali būti kitos (abdukuojamos – sukamos į išorę) akies disocijuotas nistagmas. VII galvinio nervo pažeidimas gali būti panašus į Bell’o paralyžių, tačiau dažniausiai yra lydimas VI galvinio nervo pažeidimo. Smegenų kamieno ir smegenėlių pažeidimai dažnesni išsėtine skleroze susirgus jauniems žmonėms. Ligonio neurologinės simptomatikos įtaka negalios laipsniui vertinama naudojant Kurtzkės išplėstinę negalios vertinimo skalę (Expanded Disability Status Scale, EDSS. Ši skalė leidžia kiekybiškai įvertinti ligos progresavimą ir yra plačiai naudojama ir klinikinėje praktikoje, ir klinikiniuose naujų vaistų tyrimuose. Kognityviniams sutrikimams vertinti taikomi specialūs neuropsichologiniai testai. Jie yra sudėtingi, reikalaujantys specialių žinių ir juos atlikti užima daug laiko. Kadangi EDSS skalė labiau atspindi motorinę negalią, kognityvinei disfunkcijai vertinti papildomai rekomenduojamas neuropsichologinį ištyrimas. Izoliuotas klinikinis sindromas (IKS). 85 % pacientų, kuriems pradžioje dėl vienintelio baltosios medžiagos pažeidimo ūmiai ar poūmiai atsiranda klinikinė neurologinė simptomatika, vėliau išsivysto išsėtinė sklerozė. Požymiai, prognozuojantys IKS konversiją į kliniškai patvirtintą išsėtinę sklerozę, yra subklinikinis židinių išplitimas MRT tyrime, nauji židiniai kartojant MRT tyrimą po 3 ar 6 mėnesių, padidinta intratekalinė IgG sintezė. Kuo anksčiau ir tiksliau prognozuojama IKS konversija į kliniškai patvirtintą IS, anksčiau pritaikomas ligą modifikuojantis gydymas, tuo labiau atitolinamas negalios progresavimas. Kai kuriose šalyse, imunomoduliuojantį IS gydymą rekomenduojama pradėti skirti jau po pirmo IKS pasireiškimo, atmetus kitas ligas, primenančias išsėtinę sklerozę.

Diagnostika.  Tradiciškai klinikinė išsėtinės sklerozės diagnozė nustatoma, jei esti židininių neurologinių simptomų, kuriuos galima paaiškinti ne mažiau kaip dviem atskirais CNS pažeidimo židiniais, bei stebimas simptomų išsibarstymas laike – ne mažiau kaip du paūmėjimai arba nuolatinis progresavimas. Yra standartizuoti išsėtinės sklerozės diagnozavimo kriterijai – Poserio ir atnaujinti McDonaldo, kurių tikslas kuo anksčiau diagnozuoti išsėtinę sklerozę, kad būtų galima kuo anksčiau paskirti ligos eigą veikiantį gydymą ir išvengti klaidingai teigiamos diagnostikos. Esminė IS diagnostikos koncepcija – išplitimo laike ir erdvėje įrodymas, pagrįstas klinikiniais ir paraklinikiniais požymiais, leidžiančiais įvertinti išsėtinės sklerozės diagnozės patikimumą. Būtina sąlyga išsėtinės sklerozės diagnozei nustatyti – ligos anamnezė ir objektyvi neurologinė simptomatika. MRT, smegenų skysčio ir sukeltųjų potencialų tyrimai padeda patvirtinti diagnozę. KT išsėtinės sklerozės diagnostikai netaikoma. Ji gali būti atliekama tik siekiant atskirti nuo kitų CNS ligų. Įtarus išsėtinę sklerozę, atliekama galvos ar (ir) nugaros smegenų MRT, atsižvelgiant į kliniškai numatomą smegenų pažeidimo lokalizaciją. Tipiški išsėtinės sklerozės sukelti smegenų demielinizacijos židiniai MRT T2 režimu matomi kaip hiperintensyvūs ovalios ar apvalios formos periventrikulinės baltosios smegenų medžiagos plotai. Dažnai demielinizacijos židinių pastebima ir didžiojoje smegenų jungtyje. Išsėtinei sklerozei būdingų pažeidimo židinių dydis yra nuo kelių milimetrų iki vieno centimetro, rečiau aptinkama didesnių židinių. Dažniausia infratentorinė IS plokštelių lokalizacija yra tilto paviršius, smegenėlių kojytės ir baltoji smegenų medžiaga, esanti šalia ketvirtojo skilvelio. Aktyvūs demielinizacijos židiniai kaupia kontrastą – gadolinio preparatą. Manoma, kad kontrastas kaupiamas ten, kur ūminis ar poūmis uždegimas yra pažeidęs hematoencefalinį barjerą (nuo kelių dienų iki kelių savaičių). Išsėtinės sklerozės ligoniams nustatoma ir kontrastą kaupiančių, ir jo nekaupiančių židinių. Skirtingo senumo židiniai atspindi IS būdingą eigą – pasikartojančius paūmėjimus ar nuolat susidarančius naujus židinius. Hipointensiniai židiniai T1 režimu atspindi aksonų degeneraciją ir gliozę, t. y. lėtinius ir didesnio laipsnio pažeidimus. Kartais ir nauji aktyvūs židiniai gali būti hipointensyvūs T1 režimu atliktose MRT, jei juose ryški lokali smegenų edema. Magnetinio rezonanso spektroskopija leidžia tiksliau nustatyti procesus, vykstančius įvairių IS židinio formavimosi stadijų metu. Tiriant šiuo metodu, aktyvaus uždegimo stadijoje nustatoma daugiau mielino irimo produktų. Aksonų degeneraciją rodo sumažėjęs N acetilaspartato (NAA) kiekis. NAA kiekis lai- komas neuronų integralumo ir metabolizmo žymeniu. Pradėjus taikyti MRT, iš esmės padidėjo tikslios ir ankstyvos išsėtinės sklerozės diagnostikos galimybės. Be to, išaiškėjo, kad 8–10 naujų IS židinių, nustatytų MRT, tenka tik vienas naujas klinikinis paūmėjimo epizodas ar kliniškai nustatomas pažeidimo židinys. Ligoniams, sergantiems recidyvuojančia remituojančia IS, per vienus metus smegenyse susiformuoja apie 20 naujų pažeidimo židinių. Ligonį, kuriam atliekant MRT smegenyse atsitiktinai nustatoma židinių, panašių į sukeltus IS, bet nėra klinikinės simptomatikos, būdingos išsėtinei sklerozei, būtina toliau atidžiai stebėti (nebūtinai kartoti MRT). Smegenų skysčio (likvoro) tyrimai yra reikšminga IS diagnostikos dalis. Klinikinėje praktikoje dažniausiai vertinamos oligokloninės juostos smegenų skystyje arba skaičiuojamas imunoglobulino G (IgG) indeksas. Oligokloninės juostos yra elektroforezės būdu nustatoma grupė monokloninius antikūnus atspindinčių juostų. Oligokloninės juostos rodo patologiškai padidėjusią IgG sintezę, atliekamą kelių plazmocitų klonų. Jų būna 85 % ligonių, sergančių išsėtine skleroze, smegenų skystyje. IgG indeksas, sergant IS, dažniausiai padidėja. Jis skaičiuojamas pagal formulę:

IgG indeksas = (IgG likvore / IgG serume) / (albuminas likvore / albuminas serume).

Sveikų žmonių likvore IgG koncentracija paprastai yra mažesnė kaip 4,7 mg/dl, IgG indeksas mažesnis kaip 0,77. Daugeliui IS sergančių ligonių IgG indeksas yra padidėjęs, neretai didesnis kaip 1,7. Sukeltųjų potencialų (vizualinių, somatosensorinių, klausos) tyrimas yra labai informatyvus nustatant simptomais nepasireiškiantį pažeidimą ir įrodant sunkiai nusakomų skundų organinį pagrindą. Taip pat sukeltųjų potencialų patologija gerai koreliuoja su ligonio negalios laipsniu. Vizualinių (regos) sukeltųjų potencialų jautrumas, sergant IS, yra 70–90 %, somatosensorinių – 60–80 %. Sukeltųjų potencialų tyrimas ypač vertingas, kai MRT ir smegenų skysčio patologijos nenustatoma. Kai yra įtariama regos nervo neurito klinika, atliekami regos aštrumo, akių dugno ir periferinio matymo tyrimai. Atliekant perimetriją, dažniausiai nustatomas susiaurėjęs regos laukas, ypač raudonai ir žaliai spalvai. Neretai būna pavienių ar dauginių centrinių ir periferinių skotomų. Sergantiesiems IS, kurių anamnezėje nėra aiškių regos nervo neurito epizodų ir regos aštrumas normalus, vizualiniais sukeltaisiais potencialais neretai nustatoma subklinikinių regos laidų pažeidimų.

Diferencinė diagnostika.  Dažniausiai išsėtinė sklerozė skirtina nuo ūminio išsėtinio encefalomielito ir kitų uždegiminių demielinizuojančių CNS ligų, smegenų naviko, ypač smegenų kamieno gliomos bei pirminės centrinės nervų sistemos limfomos, centrinės tilto mielinolizės, paveldimų metabolinių ligų, paraneoplazinio encefalomielito. Ūminis išsėtinis encefalomielitas yra vienkartinė poinfekcinė ar povakcininė autoimuninė centrinės nervų sistemos liga. Klinikinė eiga gali būti panaši į vieną IS paūmėjimą, bet kitų paūmėjimų paprastai nebūna ir liga neprogresuoja, priešingai negu išsėtinė sklerozė. Be to, ūminis išsėtinis encefalomielitas dažniausiai kliniškai yra sunkesnė patologinė būklė negu pavienis išsėtinės sklerozės paūmėjimas. Retkarčiais ūminis išsėtinis encefalomielitas esti žaibiškos eigos, smegenyse susidaro hemoragijų (vadinamasis ūminis hemoraginis encefalomielitas arba Weston Hurst leukoencefalitas). Schilder’io liga susergama vaikystėje ar ankstyvoje paauglystėje. Ji pasireiškia masyvia asimetriška baltosios smegenų medžiagos demielinizacija, kurios židiniai kartais apima visą smegenų skiltį. Ligos eiga labai greitai progresuoja, per kelis mėnesius ar vienus metus pasireiškia žievinis aklumas, hemiplegija ar paraplegija. Sergant Bâló koncentrine skleroze, MRT tyrimu nustatomas būdingas koncentriškas demielinizuotų ir nepažeistų baltosios smegenų medžiagos plotų išsidėstymas, ligai progresuojant, plintantis nuo smegenų skilvelių. Sergant šia liga, smegenų skystyje neretai būna uždegiminių pokyčių. Ši liga greičiau progresuoja negu išsėtinė sklerozė. Devic liga, arba optinis neuromielitas, yra demielinizuojanti, kartais nekrozinė, uždegiminė nugaros smegenų ir regos nervų liga. Galvos smegenų MRT dažnai yra normali. Oligokloninių smegenų skysčio juostų būna retai, IgG sintezė smegenų skystyje dažniausiai nepakitusi. Demielinizacijos židinių nesusidaro galvos smegenų didžiuosiuose pusrutuliuose, smegenų kamiene ar smegenėlėse. Palyginti su idiopatiniu regos nervo neuritu, šio nervo pažeidimas, sergant Devic liga, kliniškai yra ryškesnis, demielinizacija difuziškesnė ir neretai lydima aksonų degeneracijos. Regos nervo neuritas dažai yra pirmasis išsėtinės sklerozės paūmėjimas. Patologiniai regos nervo pokyčiai abiem atvejais yra panašūs. Nuo trečdalio iki dviejų trečdalių ligonių, per- sirgusių regos nervo neuritu, galų gale suserga išsėtine skleroze. Paveldima Leber'io regos nervų neuropatija yra genetiškai iš motinos perduodama mitochondrinė liga. Ji pasireiškia abipusiu regos sutrikimu. Liga gali prasidėti nuo vienos akies pažeidimo. Moterims, sergančioms Leber’io liga, atlikus MRT galima matyti dauginius plačiai išplitusius periventrikulinius demielinizacijos židinius. Patologiškai pakinta sukeltieji potencialai. Nustatoma smegenų skysčio IgG patologija. Šiuo atveju ligą sunku atskirti nuo išsėtinės sklerozės. Vyrams, sergantiems Leber’io liga, tokios išplitusios smegenų patologijos nebūna. Liga daugiausia pažeidžia tinklainės trečiojo sluoksnio neuronus.

Gydymas.  Išsėtinės sklerozės gydymas skirstomas į imuninius procesus veikiantį ir simptominį. Imuninius procesus veikiantis gydymas skirstomas į paūmėjimų gydymą gliukokortikoidais, generalizuotą imunosupresiją ir ligos eigą modifikuojantį gydymą. Imuninius procesus veikiantiems gydymo metodams dažnai priskiriama ir plazmaferezė, nors šio metodo taikymo tikslingumas ir indikacijos dar yra diskusijų objektas.

Imunitetą veikiantis gydymas. 

Paūmėjimų gydymas gliukokortikoidais. Lengvų, daugiausia sensorine simptomatika pasireiškiančių ir ryškiau nesutrikdančių paciento funkcijų paūmėjimų nerekomenduojama gydyti gliukokortikoidais. Šių vaistų turėtų būti skiriama tik tiems ligoniams, kuriems paūmėjimas pasireiškia aiškia nauja neurologine simptomatika ir sukelia papildomų disfunkcijos reiškinių. Gliukokortikoidai mažina hematoencefalinio barjero pralaidumą ir slopina uždegimą, todėl skatina greičiau gyti paūmėjimą bei regresuoti neurologinę simptomatiką. Tačiau tolesnei ligos eigai gydymas gliukokortikoidais įtakos neturi. Labiausiai pagrįstas gliukokortikoidų skyrimas recidyvuojančios remituojančios išsėtinės sklerozės paūmėjimui gydyti. Šie vaistai mažiau paveikūs gydant paūmėjimus, kai ligoniai serga antrine progresuojančia išsėtine skleroze. Asmenims, sergantiems išsėtinės sklerozės forma, kuriai paūmėjimai nebūdingi ar sunkiai išskiriami, gliukokortikoidai neefektyvūs ir jų skirti netikslinga. Dažniausiai išsėtinei sklerozei gydyti skiriama metilprednizolono. Jis stipriau negu prednizolonas slopina uždegimą, be to, jis sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių (daugiausia dėl silpnesnio mineralkortikoidinio veikimo). Išsėtinės sklerozės paūmėjimui gydyti metilprednizolono skiriama didelėmis dozėmis – 500–1 000 mg vieną kartą per parą į veną infuzijos būdu su 150–200 ml fiziologinio tirpalo sulašinant per 1–2 valandas. Gydymo kursas – nuo 3 iki 5 dienų. Baigus intraveninio metilprednizolono kursą, kartais toliau gydoma geriamuoju prednizolonu, pradedant nuo 1 mg/kg per parą ir laipsniškai mažinant dozę, tačiau neįrodyta, kad gydant geriamaisiais gliukokortikoidais paūmėjimai regresuotų ar sumažėtų nepageidaujamų reiškinių, todėl dažniausiai jų skirti nerekomenduojama. Pageidautina neskirti daugiau kaip 2 gydymo intraveniniais gliukokortikoidais kursų per metus, tačiau prireikus jie gali būti ir dažnesni. Gydymo didelėmis gliukokortikoidų dozėmis kontraindikacijos yra sisteminė grybelinė infekcija, labai sumažėjusi kaulų mineralizacija, psichozė. Atsargiai skirti, kai yra katarakta, hiperglikemija, emocinis nestabilumas, sutrikusi antinksčių funkcija, susilaikę skysčių organizme, aritmijos bei gliukokortikoidų sukeltos miopatijos. Generalizuota imunosupresija. Išsėtinė sklerozė imunosupresantais dažniausiai gydoma, kai yra greitai progresuojančios ligos formos su dažnais paūmėjimais arba progresuojančios ligos formos be paūmėjimų. Iš keturių išsėtinei sklerozei gydyti taikomų imunosupresantų ciklofosfamidas ir mitoksantronas laikomi stipriau veikiančiais, o azatioprinas ir metotreksatas – silpniau. Šie vaistai skiriasi pagal bendro imunosupresinio veikimo stiprumą bei sukeliamų nepageidaujamų reiškinių dažnį ir pavojų. Ciklofosfamido dažniausiai vartojama sergant antrine progresuojančia išsėtine skleroze, ypač jei liga progresuoja greitai ir nėra kitų gydymo alternatyvų. Jis efektyvesnis, jei vartojamas ankstyvose progresuojančios ligos stadijose. Šiuo vaistu mėginama gydyti ir pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė. Gydyti dažniausiai pradedama indukcijos fazėje, o paskui taikomos smūginės dozės 1 kartą per mėnesį. Indukcijos fazėje ciklofosfamido vartojama kartu su metilprednizolonu. Kiekviena smūginė dozė koreguojama atsižvelgiant į leukocitų skaičių 8-ąją, 11-ąją ir 14-ąją dienomis po prieš tai vartotos ciklofosfamido dozės. Po vienų metų įvertinamas gydymo efektyvumas ir, jei poveikis teigiamas, gydoma ir antraisiais metais, skiriant smūgines dozes kas 6 savaites, ir trečiaisiais metais, skiriant smūgines dozes kas 2 mėnesius. Nepatariama skirti ciklofosfamido ilgiau kaip 3 metus be pertraukos. Kadangi vaistas gali sukelti stiprią leukopeniją, nevaisingumą, kepenų funkcijos sutrikimus, suaktyvinti infekcines ligas bei padidinti riziką susirgti piktybiniais navikais, o vaistą dozuoti sudėtinga, be to, gydymas juo priklauso nuo leukocitų skaičiaus (kartotinai tiriant periferinį kraują), nepatartina pradėti gydyti ciklofosfamidu nepasitarus su chemoterapeutu ar hematologu. Azatioprino skiriama antrinei ir pirminei progresuojančiai išsėtinei sklerozei gydyti. Neretai jo vartojama kartu su gliukokortikoidais. Rekomenduojama dozė – 1–2 mg/kg per parą (50–150 mg per parą), suvartojant per 2 kartus. Paprastai gydyti pradedama nuo 25 mg per parą ir dozė laipsniškai didinama, tačiau ji neturėtų viršyti 2,5 mg/kg per parą. Kontraindikacijos yra nėštumas ir sunkios hematologinės ar kepenų ligos. Vaistas gali sukelti leukopeniją ar trombocitopeniją. Apie 1 %. ligonių pasireiškia hepatotoksinis vaisto poveikis. Metotreksato skiriama gerti 7,5–15 mg 1 kartą per savaitę. Kontraindikacijos panašios kaip ir ciklofosfamido bei azatioprino, bet, vartojant metotreksatą, būtinas atsargumas dėl galimo inkstų nepakankamumo. Šis vaistas gali sukelti leukoencefalopatiją, plaučių fibrozę ar pneumonitą, alopeciją, leukopeniją, trombocitopeniją, fotojautrumą. Mitoksantronas – tai imunosupresorius, sintetinis antineoplastinis antracendionas, praeinantis hematoencefalinį barjerą. Indikacijos – antrinė ir pirminė greitai progresuojanti išsėtinė sklerozė. Įrodyta, kad šis vaistas efektyviai sumažina naujų demielinizacijos židinių formavimąsi smegenyse, paūmėjimų dažnį (jei tokių yra) ir negalios progresavimą. Rekomenduojama dozė – 12 mg/m2 į veną kas 3 mėnesius, maksimali gydymo trukmė 2–3 metai, kumuliacinė dozė ne didesnė kaip 140 mg/m2. Kaip ir ciklofosfamidas, jis gali sukelti gilią mielosupresiją, nevaisingumą, kartais pasireiškia jo kardiotoksinis poveikis. Ligos eigą modifikuojantis gydymas. Dabar klinikinėje praktikoje vartojami 5 vaistai, galintys sulėtinti išsėtinės sklerozės progresavimą. Tai vadinamieji imunomoduliatoriai arba ligos eigą modifikuojantys preparatai. Klinikinių tyrimų metu šių vaistų efektyvumas vertinamas remiantis trimis pagrindiniais kriterijais: įtaka paūmėjimų dažniui, naujų aktyvių demielinizacijos židinių formavimosi greičiui (MRT) bei negalios progresavimo greičiui. Trys iš šių vaistų yra priskiriami beta interferonams, vienas yra oligopeptidas, turintis aminorūgščių seką, panašią į kai kuriuos pagrindinio mielino baltymo fragmentus, ir vienas priskiriamas monokloninių antikūnų grupei. Manoma, kad beta interferonai slopina uždegimą ir adheziją skatinančių molekulių ekspresiją imunokompetentinių ląstelių paviršiuje. Klinikinėje praktikoje vartojamos dvi žmogaus rekombinacinio beta interferono (IFN beta) rūšys: IFN beta 1a ir IFN beta 1b. IFN beta 1b yra panašus į natūralų IFN beta. IFN beta 1a yra identiškas natūraliam IFN beta. Rekombinacinis IFN beta 1b (Betaferon) skiriasi nuo natūralaus žmogaus IFN beta tuo, kad 17-ojoje aminorūgščių pozicijoje cisteinas pakeistas serinu, nėra metionino N-gale (todėl iš viso turi 165 aminorūgštis vietoj 166) ir 80- ojoje pozicijoje esanti asparagino liekana yra neglikozilinta. Rekombinacinis IFN beta 1a (Rebif, Avonex) yra glikozilintas ir iš esmės identiškas natūraliam žmogaus IFN beta. Glikozilintas IFN beta 1a yra struktūriškai stabilesnis ir biologiškai aktyvesnis lyginant vienodas IFN beta 1a ir IFN beta 1b dozes. Neutralizuojantieji antikūnai prieš interferonus dažniau formuojasi gydant IFN beta 1b negu IFN beta 1a (apie 20 % IFN beta 1a ir 38 % IFN beta 1b gydomų ligonių). Nors dėl klinikinės neutralizuojančiųjų antikūnų reikšmės dar diskutuojama, teigiami rišančiųjų ir neutralizuojančiųjų antikūnų titrai, jei nėra klinikinio efektyvumo, pagrindžia sprendimą nutraukti gydymą IFN beta. IFN beta ligos progresavimą stabdantis ir pa- ūmėjimus retinantis poveikis gerėja didinant vaisto dozę, jei IFN beta vartojama dažnai (3 kartus per savaitę ar kas antrą dieną), tačiau, vartojant IFN beta vieną kartą per savaitę, efektyvumo priklausomybės nuo dozės nenustatyta. Kai kurių klinikinių tyrimų duomenimis, didesnė savaitinė IFN beta dozė efektyviau sumažina paūmėjimų dažnį negu mažesnė. Skiriant tą pačią suminę savaitinę IFN beta 1a dozę per 3 kartus, gaunamas didesnis efektas negu skiriant visą dozę 1 kartą per savaitę. Pagal EDSS skalės rezultatus ir IFN beta 1a, ir IFN beta 1b lėtina negalios progresavimą. Taip pat įrodytas beta interferonų efektyvumas slopinant naujų demielinizacijos židinių formavimąsi smegenyse. Nustatyta, kad kuo anksčiau liga pradedama gydyti, tuo vaistas efektyvesnis. Didėjant ligonio negaliai, ryškėjant smegenų atrofijos reiškiniams bei ligai nuolat progresuojant, beta interferonų efektyvumas mažėja. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad beta interferonai yra šiek tiek efektyvūs ir gydant progresuojančią išsėtinę sklerozę, tačiau tik tol, kol galima identifikuoti aiškius atskirus paūmėjimus. Ligoniams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze arba antrine progresuojančia išsėtine skleroze be aiškių recidyvų, gydymas beta interferonais yra neefektyvus. IFN beta 1b (Betaferon) skiriama po 8 MTV (milijonus tarptautinių vienetų) arba 250 μg kas antrą dieną injekcijomis po oda. IFN beta 1a (Rebif ) skiriama po 44 μg (arba 22 μg) 3 kartus per savaitę injekcijomis po oda. IFN beta 1a (Avonex) dozė – po 30 μg 1 kartą per savaitę injekcijomis į raumenis. Pagrindinė beta interferonų skyrimo indikacija yra recidyvuojanti remituojanti išsėtinė sklerozė. Šiuo metu Lietuvoje visi beta interferonai registruoti tik recidyvuojančiai remituojančiai išsėtinei sklerozei gydyti. Kai kuriose šalyse Betaferon ir Rebif skiriama ir antrinei progresuojančiai išsėtinei sklerozei gydyti, tačiau didesnis efektyvumas tikėtinas tik tuomet, jei ligonio EDSS skalės rezultatas yra mažesnis kaip 6. Kontraindikacijos gydyti beta interferonais yra stipri kepenų disfunkcija, leukopenija, nėštumas. Nėščiosioms šis vaistas netinka dėl galimo teratogeninio poveikio bei abortų padažnėjimo. Jei vartodama beta interferonų ligonė pastoja, gydymą būtina nedelsiant nutraukti. Gydyti vėl galima pradėti pasibaigus laktacijos periodui. Kliniškai reikšmingos beta interfe- ronų sąveikos su kitais vaistais neužfiksuota. Gana dažnas nepageidaujamas reiškinys yra „į gripą panaši reakcija“ – karščiavimas, galvos ir akių bei kartais sąnarių skausmas, pablogėjusi bendra savijauta. Įšvirkštus vaistą, šie reiškiniai trunka nuo kelių minučių iki kelių valandų. Daugumai ligonių šie reiškiniai visiškai išnyksta per pirmuosius du gydymo beta interferonais mėnesius. Šiai nepageidaujamai reakcijai kartojantis, patariama kartu su beta interferonų doze ar prieš ją pavartoti acetaminofeno ar nesteroidinių vaistų nuo uždegimo – aspirino ar ibuprofeno. Vartojant beta interferonus, kartais sudirgsta injekcijos vieta, todėl jas patartina kaitalioti. Neretai padidėja kepenų fermentų aktyvumas kraujyje, tačiau sunkių hepatotoksiškumo reiškinių beta interferonai sukelia retai. Retkarčiais galima leukopenija. Atsargiai beta interferonų skirti asmenims, sergantiems epilepsija ar depresija. Glatiramero acetatas (Copaxone) yra oligopeptidų, turinčių aminorūgščių seką, panašią į pagrindinio mielino baltymo, mišinys. Įrodytas glatiramero acetato efektyvumas gydant recidyvuojančią remituojančią išsėtinę sklerozę. Šio vaisto skiriama 20 mg per parą kas dieną injekcijomis po oda. Kontraindikacijos – nėštumas ir laktacija. Nereti nepageidaujami reiškiniai – spaudimo jausmas krūtinėje ir odos paraudimas. Taip pat įrodyta, kad ligos eigą modifikuojantis gydymas beta interferonais ar glatiramero acetatu, kai skiriamas po kliniškai izoliuoto sindromo, įtariant išsėtinę sklerozę, yra efektyvus atitolinant patvirtintos išsėtinės sklerozės išsivystymą. Natalizumabas (Tysabri) yra monokloninis antikūnas prieš ląstelių adhezijos molekulę α4 integriną, kuris jungiasi su limfocitais. Pastovi jo koncentracija kraujyje pasiekiama po 36 savaičių. Įrodyta, kad jis retina ligos paūmėjimus ir lėtina negalios progresavimą. Vaistas yra skiriamas vienas itin aktyvios formos recidyvuojančiai išsėtinei sklerozei gydyti, kai ypač aktyvia ligos forma sergantiems pacientams nepadeda beta interferonas arba esant sparčiai besivystančiai sunkiai recidyvuojančiai išsėtinei sklerozei. Natalizumabo skiriama po 300 mg, praskiedus 100 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo, infuzija į veną 1 kartą kas keturias savaites. Kadangi natalizumabas padidina progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos išsivystymo riziką, jo skiriant, atsiradusius naujus išsėtinės sklerozės simptomus būtina skirti nuo daugiažidininės leukoencefalopatijos simptomų. Preparato skiriama tik patyrusių gydytojų išsėtinės sklerozės centruose, kuriuose yra galimybė greitai atlikti magnetinio rezonanso tomografijos tyrimą naujiems židiniams įvertinti ir atlikti smegenų skysčio tyrimą JC virusui nustatyti DNR polimerazės grandininės reakcijos metodu. Jeigu Tysabri vartojančiam pacientui išsivysto oportunistinė infekcija ar padidėjusio jautrumo reakcija, gydymą reikia visai nutraukti. Retai, mažiau nei 1 %., atvejų infuzijos metu arba per 1 valandą po infuzijos gali pasireikšti anafilaksinių ir anafilaktoidinių reakcijų, taip pat galimos su infuzija susijusios reakcijos: galvos svaigimas, pykinimas, dilgėlinė ir sąstingis. Kadangi natalizumabo kraujyje išlieka maždaug 12 savaičių po paskutinės dozės suvartojimo, jo atsisakius, reikia numatyti laikotarpį, per kurį vaistas pasišalina iš organizmo. Maždaug 6 % pacientų nustatyta, kad jų organizmuose prieš natalizumabą nuolat susidaro antikūnų. Tiriamas kitų monokloninių antikūnų (Alemtazumabo, Rituximabo, Daclizumabo, Anti-LINGO-1) bei geriamųjų vaistų formų (Cladribino, Fingolimodo, Teriflunomido, BG- 12, Laquinimodo) efektyvumas gydant išsėtinę sklerozę bei vakcinacijos nuo išsėtinės sklerozės ir autologinės kaulų čiulpų transplantacijos efektyvumas ir saugumas. Plazmaferezė.  Kai kuriose Vakarų šalyse, taip pat Lietuvoje, plazmaferezė taikoma išsėtinės sklerozės paūmėjimams gydyti. Plazmaferezės efektyvumas nėra neabejotinai įrodytas. Veikimo mechanizmas nevisiškai aiškus, taip pat neaiški šio gydymo metodo įtaka ligos eigai. Tačiau yra duomenų, rodančių, kad plazmaferezė gali būti efektyvi IS paūmėjimų metu ligoniams, kuriems gliukokortikoidai buvo nepakankamai paveikūs. Manoma, kad kuo stipresnis paūmėjimas, tuo didesnio plazmaferezės poveikio galima tikėtis. Nenustatyta jokio plazmaferezės poveikio gydant progresuojančias išsėtinės sklerozės formas. Simptominis gydymas. Simptominio išsėtinės sklerozės gydymo tikslas – susilpninti ligonį varginančius ar negalią didinančius neurologinės disfunkcijos simptomus. Simptominis gydymas nėra skirtas imuniniams procesams paveikti, jis nestabdo patologinio centrinės nervų sistemos proceso progresavimo ir nekeičia natūralios ligos eigos. Išsėtinei sklerozei būdingas patologinis nuovargis gydomas amantadinu, kurio vartojama po 100 mg 2 kartus per parą (rytą ir per pietus). Teigiamas efektas pasireiškia iki 50 % ligonių. Naujas Vakarų šalyse vartojamas vaistas nuovargiui gydyti yra modafinilis. Svarbi priemonė nuovargiui mažinti – vengti karštos aplinkos. Kartais nuovargį gerai sumažina maudymasis šaltame vandenyje ar net išgerta šalto vandens stiklinė. Taip pat rekomenduojama racionalus dienos režimas, pakankamas poilsis, psichoterapijos metodai. Parezėms gydyti labai efektyvių gydymo metodų nėra, bet, norint sumažinti jų negalią didinantį poveikį, patartinas saikingas fizinis aktyvumas, kūno masės normalizavimas, ortopediniai įrenginiai, padedantys sumažinti parezių įtaką judumui. Kai kurių ligonių teigimu, parezės šiek tiek sumažėja vartojant beta interferonų, bet šis poveikis nėra objektyviai įrodytas. Parezių negalią didinantį poveikį gali sumažinti reabilitacinis gydymas. Padidėjusiam raumenų tonusui mažinti vartojama raumenis atpalaiduojančių vaistų. Kai spazmiškumas nestiprus, rekomenduotini tizanidinas, tetrazepamas, tolperizonas, kai stiprus – aukso standartas išlieka baklofenas. Ypač sunkiam spazmiškumui gydyti gali būti taikomos intratekalinės baklofeno infuzijos naudojant nuolatines baklofeno pompas. Vienas iš naujų spazmiškumo gydymo metodų yra botulino toksino injekcijos. Padidėjusį raumenų tonusą padeda mažinti raumenų tempimo pratimai, ortopedinės priemonės. Koordinacijos sutrikimai yra vienas iš sunkiausiai gydomų išsėtinės sklerozės simptomų. Jei nėra gilesnių parezių, intenciniam tremorui mažinti taikomos sunkios apyrankės, ribojančios nevalingų judesių amplitudę. Kai kuriems ligoniams intencinį tremorą bei ataksiją padeda sumažinti klonazepamas, primidonas, propranololis, izoniazidas, gabapentinas. Sensorinius simptomus neretai pavyksta susilpninti pabuvus šaltoje aplinkoje ar išsimaudžius šaltame vandenyje. Propriorecepcinio jutimo sutrikimai kartais gali būti gydomi vitamino B12 injekcijų kursais. Parestezijos, dizestezijos ar centrinio neuropatinio skausmo reiškiniai gydomi karbamazepinu, gabapentinu arba pregabalinu. Trišakio nervo neuralgija, sergant išsėtine skleroze, gydoma gabapentinu, karbamazepinu arba kartu vartojant amitriptilino ir baklofeno. Lėtinis skausmas malšinamas amitriptilinu, karbamazepinu, gabapentinu, klonazepamu, baklofenu. Kartais padeda fizioterapijos priemonės, TENS, vietinių anestetikų injekcijos. Skausmingiems toniniams raumenų spazmams gydyti skiriama baklofeno, karbamazepino, gabapentino. Šlapinimosi sutrikimų gydymas priklauso nuo šių sutrikimų pobūdžio. Kai būna primygtinio šlapinimosi epizodų, nelaikomas šlapimas, skiriama anticholinerginio vaisto oksibutinino po 5 mg 2–3 kartus per parą, tolterodino po 2 mg 2 kartus per parą arba amitriptilino po 25 mg vakare prieš miegą. Tačiau šių vaistų perdozavus, šlapimas gali susilaikyti. Dažną naktinį šlapinimąsi neretai pavyksta sumažinti vartojant antidiurezinio hormono analogą desmopresiną. Kai šlapimas susilaiko, išorinio sfinkterio tonusą kartais pavyksta sumažinti baklofenu. Jei atsiranda šlapimo takų infekcijos požymių, skiriama uroseptikų. Šlapimui susilaikius efektyvus metodas yra protarpinė paties ligonio atliekama kateterizacija. Kraštutiniais atvejais taikomi chirurginiai metodai – šlapimo pūslės kaklelio rezekcija, sfinkterotomija, sakralinių šaknelių elektrostimuliacija. Vyrų seksualinė disfunkcija gydoma sildenafiliu, protezais, o moterims skiriama išorinių lubrikantų, raumenų spazmus mažinančių vaistų. Obstipacijai mažinti rekomenduojama vartoti daug skaidulų turinčio maisto, vidurių laisvinamųjų vaistų – laktuliozės, bisakodilio, daryti klizmas. Kai išmatos nelaikomos, skiriama loperamido. Emociniai sutrikimai, nuotaikos svyravimai ir pseudobulbarinis afektas gydomi amitriptilinu, selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais – sertralinu, citalopramu, taip pat taikoma psichoterapija. Asmenų, sergančių išsėtine skleroze, kognityviniams sutrikimams gydyti nėra visuotinai pripažintų gydymo priemonių. Nurodoma, kad kognityvines funkcijas gali pagerinti gliukokortikoidai, beta interferonai ir glatiramero acetatas, memantinas, donepezilis. Tačiau kognityviniai sutrikimai, sergant išsėtine skleroze, nėra oficialiai pripažinta šių vaistų vartojimo indikacija.

Profilaktika.  Nežinoma profilaktikos priemonių, galinčių apsaugoti nuo išsėtinės sklerozės. Sergant išsėtine skleroze, taikomos profilaktikos priemonės galimiems naujiems paūmėjimams ar laikinam simptomų sustiprėjimui išvengti. Prasidėjus gripo ar kitų ūminių virusinių kvėpavimo takų ligų epidemijoms, patartinos profilaktinės priemonės, saugančios nuo šių ligų, nes ūminė virusinė infekcija gali provokuoti naują paūmėjimą. Taip pat rekomenduojama vengti karštos aplinkos, nesimaudyti po karštu dušu ar karštoje vonioje, nesikaitinti saulėje, nes padidėjusi kūno temperatūra sustiprina esančią neurologinę simptomatiką, o, kai kurių autorių nuomone, gali provokuoti ir naujus ligos paūmėjimus.

Prognozė.  Daugiau negu trečdalis ligonių per 20 metų nuo ligos pradžios tampa labai neįgalūs. Šį procesą galima sulėtinti vartojant ligos eigą modifikuojančių vaistų. Blogesnė prognozė būna vyrams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze. Greitesnis neįgalumas, sergant šia ligos forma, susijęs ne tik su greitesne ligos eiga, bet ir su labai būdingais šiam išsėtinės sklerozės eigos variantui spinaliniais pažeidimais. Tik 5–10 % ligonių, sergančių išsėtine skleroze, po 30–40 metų nuo ligos pradžios nenustatoma didelio neįgalumo. Didėjantis neįgalumas yra susijęs ne tik su susidariusiais naujais demielinizacijos židiniais smegenyse, bet ir su progresuojančia smegenų atrofija. Ligoniai, sergantys išsėtine skleroze, gyvena vidutiniškai 7 metais trumpiau negu kiti gyventojai. Tačiau vidutinė gyvenimo trukmė labiau priklauso nuo vyrų negu nuo moterų padidėjusio mirtingumo. Savižudybių dažnis tarp sergančiųjų išsėtine skleroze yra 7,5 karto didesnis negu bendrosios populiacijos. Dažniausiai mėgina žudytis turintys nedidelį neįgalumo laipsnį ligoniai. Apie 50 % ligonių miršta nuo išsėtinės sklerozės komplikacijų, dažniausiai pneumonijos. Dauguma pacientų miršta, kai jų EDSS skalės rezultatas yra daugiau kaip 8. Išsėtinė sklerozė retais atvejais gali būti tiesioginė mirties priežastis, kai demielinizacijos židiniai smegenų kamiene pažeidžia kvėpavimo centrą. Išsėtinės sklerozės būsimą eigą šiek tiek galima prognozuoti pagal pirmuosius ligos simptomus, amžių, kada susirgta, bei MRT pokyčius. Blogos prognozės požymiai yra smegenėlių pažeidimo ar piramidiniai simptomai ir dažni paūmėjimai ligai prasidėjus, taip pat pirminė progresuojanti eiga arba ligos pradžia po 40 metų. Jei liga prasideda regos nervo neuritu ar sensoriniais simptomais, jei jos eiga recidyvuojanti remituojanti, tai yra sąlygiškai geros prognozės požymiai.

Išsėtinė sklerozė ir nėštumas.  Nėščiosioms sergant recidyvuojančia remituojančia

Mūsų draugai