Demencija su Lewy kūneliais (G 31.8; F 02.8*)

Apibrėžimas. Degeneracinė centrinės nervų sistemos liga, pažeidžianti dopaminerginę bei cholinerginę smegenų sistemas ir pasireiškianti progresuojančia demencija, parkinsonizmo sindromu ir dėmesio bei psichikos sutrikimais.

Įvadas ir istoriniai faktai. Demencija su Lewy kūneliais (DLK) dar vadinama difuzine Lewy kūnelių liga, Lewy kūnelių tipo seniline demencija. Frederick Lewy 1914 m. pirmasis aprašė Lewy kūnelius – citoplazminius intarpus smegenų juodojoje medžiagoje, substantia nigra, ligoniams, sergantiems idiopatine Parkinsono liga. Septintajame XX a. dešimtmetyje keli patologai aprašė ligonius, sirgusius demencija, kurių smegenyse Lewy kūnelių buvo nustatyta naujojoje smegenų žievėje. Iki devintojo dešimtmečio vidurio buvo manoma, kad tokie atvejai yra reti. Ištobulėjus patomorfologinių tyrimų technikai bei didėjant demencijų klinikinių ir neuropsichologinių tyrimų skaičiui, pasirodė, kad DLK yra dažna liga. Dabar DLK yra laikoma antrąja arba trečiąja pagal dažnį demencijos sindromo priežastimi. Dar nevisiškai aiškus DLK ryšys su Parkinsono ir Alzheimerio ligomis. Vyrauja nuomonė, kad yra nemažai ligų, kurioms būdingi Lewy kūneliai. Buvo manoma, kad, sergant Parkinsono liga, Lewy kūnelių esti tik substantia nigra, o sergant DLK, daug plačiau – taip pat didžiųjų smegenų pusrutulių žievėje. Nustatyta, kad ir sergant Parkinsono liga, ir DLK, Lewy kūnelių esti daugelyje smegenų struktūrų, taip pat ir naujojoje žievėje. Todėl dabar tikslinami patomorfologiniai kriterijai, leidžiantys atskirti Parkinsono ligą ir DLK. Nevisiškai aiškus ir DLK ryšys su Alzheimerio liga, nes dalies ligonių, sergančių demencija, smegenyse nustatoma ir Lewy kūnelių, ir amiloidinių senilinių plokštelių, ir neurofibrilinių tinklelių, būdingų Alzheimerio ligai.

Epidemiologija. Remiantis JAV atliktų autopsijų duomenimis, demencija su Lewy kūneliais yra 10–20 % visų demencijos sindromo atvejų priežastis. Tačiau net iki 40 % asmenų, kuriems vyrauja Alzheimerio ligai būdinga patologija, smegenyse nustatoma ir Lewy kūnelių. Dėl šios priežasties epidemiologiniai duomenys yra gana nepatikimi, nes priklauso nuo to, kaip vertinti atvejus su abiem ligoms būdinga patologija. Vadovautis klinikinių ir paraklinikinių tyrimų duomenimis dar sudėtingiau, nes esami klinikiniai diagnostikos kriterijai ir paraklinikiniai metodai neprilygsta patomorfologiniam tyrimui, kai reikia atskirti Alzheimerio ligą nuo DLK. Europoje ir Japonijoje atliktų patomorfologinių tyrimų duomenys nesiskiria nuo JAV duomenų. Dauguma tyrimų rodo, kad demencija su Lewy kūneliais šiek tiek dažniau būna vyrams negu moterims. Dažniausiai šia demencija suserga vyresni kaip 60 metų asmenys.

Etiologija. Demencijos su Lewy kūneliais etiologija nežinoma. Užregistruoti pavieniai šeiminiai ligos atvejai. Sergantiems DLK asmenims dažniau nustatomas apolipoproteino E ε4 alelis, bet tik tiems, kurių smegenyse autopsijos metu matyti ne tik Lewy kūnelių, bet ir amiloidinių plokštelių. Taigi vėl iškyla klausimas, kokia liga – DLK, Alzheimerio liga ar mišria šių ligų forma – sirgo ligonis. Be to, Alzheimerio ligai apolipoproteino E ε4 alelis yra laikomas rizikos, bet ne etiologiniu veiksniu. Asmenims, sergantiems DLK, ApoE ε2 alelių pasitaiko ne rečiau, kaip bendroje populiacijoje. Jau vien šie duomenys leidžia manyti, kad genetiškai Alzheimerio liga ir demencija su Lewy kūneliais yra skirtingos.

Patofiziologija. Manoma, kad DLK simptomatika atsiranda sutrikus ryšiams tarp naujosios smegenų žievės ir pamato branduolių. Liga labiausiai pažeidžia dopamininę ir acetilcholininę smegenų sistemas. Sergant DLK, Lewy kūnelių daugiausia būna naujosios smegenų žievės V ir VI sluoksnio nepiramidiniuose neuronuose. Dėl to sutrinka informacijos perdirbimas pačioje smegenų žievėje bei informacijos perdavimas į požievines smegenų sritis. Pažintinių funkcijų sutrikimo svyravimų, būdingų sergant DLK, priežastis nėra visiškai aiški. Dopamino D2 receptorių kiekio naujojoje ekstrapiramidinėje sistemoje tyrimai, naudojant radioaktyviuosius šių receptorių ligandus, rodo skirtingo pobūdžio sutrikimą sergant idiopatine Parkinsono liga ir DLK. Sumažėjus dopaminerginės impulsacijos, ateinančios į neostriatum, kiekiui, sergant Parkinsono liga, naujojoje ekstrapiramidinėje sistemoje padaugėja D2 receptorių. Tačiau, kai yra demencija su Lewy kūneliais, panašaus D2 receptorių kiekio ir jų jautrumo padidėjimo nestebima. Tuo aiškinamas padidėjęs DLK sergančių ligonių jautrumas neuroleptikams. Svarbi DLK patofiziologijos dalis yra nikotininių acetilcholino receptorių patologija. Nikotininis receptorius kontroliuoja Na+ ir Ca2+ jonų kanalus, būtinus normaliam neurono funkcionavimui užtikrinti, taip pat daugelio neurotransmiterių atsipalaidavimą. Šie receptoriai yra svarbūs daugeliui pažintinių funkcijų. Neuropsichologiniai tyrimai rodo, kad padidėjęs nikotininių acetilcholino receptorių skaičius ar jų jautrumas pagerina dėmesį ir informacijos perdirbimą smegenyse. Šių receptorių mažėja senstant arba sergant demencija. Nikotininių receptorių ypač sumažėja smegenų struktūrose, pažeistose demenciją sukeliančios ligos. Sergant DLK, sumažėja smegenų žievės ir pamato branduolių nikotininių receptorių kiekis ir jautrumas. Šiuo požiūriu Alzheimerio liga ir DLK skiriasi. Sergant Alzheimerio liga, stipri nikotininių receptorių disfunkcija stebima Amono rago vingyje, bet tai nebūdinga demencijai su Lewy kūneliais. Kiaute, putamen, labai sumažėjęs nikotininių receptorių skaičius ir jautrumas stebimas tik sergant DLK, bet ne Alzheimerio liga. Nikotininiai receptoriai svarbūs sąmonei ir budrumui palaikyti. Jų disfunkcija mėginama aiškinti dažnus sąmonės sutrikimus sergant demencija su Lewy kūneliais.

Patologija. Lewy kūnelis yra eozinofiliškas (dažant hematoksilinu ir eozinu), apvalus citoplazminis intarpas, nustatomas juodosios smegenų medžiagos, pamatinio Meynerto branduolio, locus ceruleus, nucleus dorsalis raphe ir klajoklio nervo motorinio dorsalinio branduolio neuronuose. Kai yra demencija su Lewy kūneliais, šių intarpų esti ne tik vietose, pažeidžiamose sergant idiopatine Parkinsono liga, bet ir smegenų žievės nepiramidiniuose neuronuose, V ir VI žievės sluoksniuose. Taip pat stebima temporalinės skilties žievės atrofija, kartais vakuolizacija, Amono rago vingio CA2 ir CA3 sričių nervinių ląstelių neuritų patologija. Pagrindinės sudedamosios Lewy kūnelių dalys yra alfa sinukleinas, neurofilamentų baltymai ir ubikvitinas. Presinapsinėse terminalėse būna sumažėjęs acetilcholino kiekis. Daliai ligonių, sergančių DLK, nustatoma užląstelinių amiloidinių plokštelių.

Klinika. Demencija su Lewy kūneliais yra progresuojanti neurodegeneracinė liga. Klinikiniai požymiai, būdingi DLK, yra: 1) kintantis kognityvinių sutrikimų gylis (neretai susiję su dėmesio ir budrumo kitimais); 2) dažnos regos haliucinacijos; 3) parkinsonizmo sindromas. Nors ekstrapiramidinių sutrikimų gali atsirasti ir vėlyvose Alzheimerio ligos stadijose, tačiau, esant DLK, jų atsiranda labai anksti. Anterogradinis atminties sutrikimas, ankstyviausias ir būdingiausias Alzheimerio ligos požymis, sergant DLK, nėra labai ryškus ir ankstyvas. Dėmesio, vizualinės-erdvinės bei sudėtingos frontalinės funkcijos labiau sutrinka sergant demencija su Lewy kūneliais negu sergant Alzheimerio liga. DLK taip pat būdingos ir ne regos haliucinacijos, kliedesiai, apalpimai, REM miego sutrikimai, padėjęs jautrumas neuroleptikams. Tiriant pažintines funkcijas, galima pastebėti, kad kartais ligonis būna visiškai budrus, orientuotas ir neblogai atsakinėja į klausimus, o kartais pasimetęs, nesugeba atlikti to, ką dar neseniai puikiausiai darė. Šie kitimai yra ypač būdingas specifinis DLK požymis. Ligonis neretai neblogai atlieka verbalinius (žodinius) testus, bet visiškai nesusidoroja su užduotimis, kai reikia vizualinių ir erdvinių įgūdžių (kopijuoti figūras, nupiešti laikrodį). Atliekant neurologinį ištyrimą, dažniausiai nustatoma parkinsonizmo reiškinių. Parkinsonizmas gali atsirasti labai ankstyvoje ligos stadijoje. Galimi eisenos sutrikimai. Ramybės tremoras būna daug rečiau negu sergant idiopatine Parkinsono liga. Retkarčiais pasitaiko mioklonijų.

Diagnostika. Demencijos su Lewy kūneliais diagnostika pirmiausiai remiasi klinikiniais požymiais. Yra priimti sutartiniai kriterijai tikėtinai (probable) demencijai su Lewy kūneliais diagnozuoti (McKeith ir kt., 1996).

Pagrindinis požymis (būtinas):

- progresuojantis kognityvinis sutrikimas, pasireiškiantis atminties, ryškiais dėmesio, sudėtingų frontalinių funkcijų ir vizualinio-erdvinio gebėjimo pokyčiais.

Esminiai požymiai (būtini 2 iš 3):

- kintantis kognityvinių sutrikimų gylis;

- regos haliucinacijos;
- parkinsonizmo reiškiniai.

Diagnozę paremiantys požymiai:

- pasikartojantys kritimai;
- sinkopės;
- sąmonės sutrikimai;
- padidėjęs jautrumas neuroleptikams;

- sisteminti kliedesiai;

- ne regos haliucinacijos.

Atliekami laboratoriniai tyrimai, tikslingi diagnozuojant ir kitas demencijas: detalus hematologinis tyrimas, biocheminis kraujo tyrimas, skydliaukės hormonų ir TTH, vitamino B12 kiekio kraujo serume nustatymas. Jei kliniškai pagrįsta, ligonis tiriamas dėl sifilio, Laimo ligos, AIDS. Smegenų skysčio tyrimas nėra įprastinis. Specifinių kraujo ar likvoro laboratorinių tyrimų demencijai su Lewy kūneliais diagnozuoti nėra. Neurovizualiniai tyrimai tikslingi norint paneigti smegenų navikines ar kraujotakos ligas. Šiam tikslui pakanka galvos smegenų KT. MRT neretai padeda DLK atskirti nuo kraujagyslinės demencijos. Ligoniams, sergantiems kraujagysline demencija, dažniausiai būna difuzinių ar židininių baltosios smegenų medžiagos pažeidimų. Sergant DLK, žymesnių baltosios smegenų medžiagos pažeidimų MRT dažniausiai nenustatoma. Atliekant smegenų MRT, galima tiksliai įvertinti Amono rago vingio atrofiją. Kai yra DLK, atrofija yra ryškesnė negu sveikiems to paties amžiaus asmenims, tačiau mažesnė negu sergant Alzheimerio liga. Tačiau šio požymio diagnostinė vertė kol kas yra nedidelė. Funkciniai neurovizualiniai metodai taip pat išryškina kai kuriuos skirtumus tarp demencijos su Lewy kūneliais ir Alzheimerio ligos. PET ir SPECT rodo temporalinių ir parietalinių sričių metabolizmo ir kraujotakos pokyčius ir sergant DLK, ir Alzheimerio liga. Sergant DLK, SPECT rodo frontalinių smegenų sričių hipoperfuziją, o tai nebūdinga Alzheimerio ligai. Tačiau dar neaiški šių skirtumų reikšmė diagnostikai. Neuropsichologinis testavimas neretai padeda atskirti DLK nuo Alzheimerio ligos ir yra svarbus ligos eigai stebėti. Sergant DLK, būna stipresni dėmesio bei psichomotorinių funkcijų sutrikimai negu sergant Alzheimerio liga. Deklaracinės atminties ir išmokimo sutrikimai ryškesni sergant Alzheimerio liga. Dėmesio sutrikimai, sergant demencija su Lewy kūneliais, yra tokie stiprūs, kad neretai jie laikomi pagrindiniu šios ligos kognityviniu deficitu. Dar viena labai sutrikusi kognityvinė sritis, esant DLK, yra regimasis suvokimas.

Diferencinė diagnostika. Sunkiausios diagnostinės problemos iškyla norint atskirti demenciją su Lewy kūneliais nuo Alzheimerio ligos, žievinės ir pamato branduolių (kortikobazinės) degeneracijos, frontotemporalinės demencijos, kraujagyslinės demencijos, progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus, idiopatinės Parkinsono ligos su demencija, spongiforminės encefalopatijos. Atskiriama vadovaujantis aprašytais klinikiniais bei neuropsichologiniais DLK požymiais, taip pat instrumentinių ir kartais laboratorinių tyrimų rezultatais.

Gydymas.  Palyginti neseniai paaiškėjo, kad DLK yra la- bai paplitusi liga ir maždaug šeštadalis ligonių, kuriems diagnozuojama demencija, serga DLK. Dar nėra atlikta daug klinikinių tyrimų, kaip ši liga turėtų būti gydoma. Taip pat nėra nusistovėjusių, visuotinai pripažintų šios ligos gydymo schemų. Daugelis toliau nurodytų vaistų neturi oficialių indikacijų šiai ligai gydyti. Toliau, remiantis turima informacija, aptariamos pagrindinės vaistų grupės, kurios gali būti efektyvios gydant demenciją su Lewy kūneliais. Levodopa (su karbidopa ar benserazidu) pagerina motorines funkcijas daugelio ligonių, sergančių DLK. Tačiau levodopos preparatai, gydant DLK, nėra tokie efektyvūs kaip gydant idiopatinę Parkinsono ligą. Be to, levodopa gali paūminti psichikos sutrikimų simptomus ar sutrikdyti sąmonę. Iš pradžių skiriama 100 mg levodopos su karbidopa ar benserazidu (Sinemet, Madopar ir kt.) gerti 2 kartus per parą. Dozė gali būti laipsniškai didinama. Tačiau neužmirština, kad net nedidelės šio vaisto dozės asmenims, sergantiems DLK, kartais gali sukelti sujaudinimą, diskinezijas, posturalinę (padėties) hipotenziją, haliucinacijas ir sąmonės sutrikimus. Dopamino agonistai – bromokriptinas, pramipeksolis, ropinirolis ir kt. – sergant DLK labai dažnai paūmina ar sukelia haliucinacijas, ažitaciją, sutrikdo sąmonę, todėl, kai nėra ypatingos būtinybės, šiems ligoniams jie neskirtini. Centrinio veikimo acetilcholinesterazės (AChE) inhibitoriai šiuo metu yra daugiausia žadanti vaistų grupė DLK gydyti. Jau atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, donepezilis yra efektyvūs kognityviniams sutrikimams gydyti sergant demencija su Lewy kūneliais. Be to, pastebėta, kad šios grupės vaistai mažina kognityvinius kitimus, didina budrumą. Iš pradžių donepezilio geriama po 5 mg vieną kartą per parą. Po 4 savaičių, jei vaistas gerai toleruojamas ir nėra stipresnių nepageidaujamų reiškinių, dozė didinama iki 10 mg per parą. Nepastebėta, kad centrinio veikimo AChE inhibitoriai pablogintų motorines funkcijas, sustiprintų parkinsonizmo reiškinius. Be to, centrinio veikimo AchE inhibitoriai kartu su atipiniais antipsichotikais kai kurių autorių laikomi pirmiausia pasirenkamais vaistais ažitacijai ir haliucinacijoms, sergant DLK, gydyti. Šios, atrodytų, paradoksalios, centrinio veikimo AchE inhibitorių vartojimo indikacijos pagrįstos tuo, kad didžiausias cholinerginis deficitas būna ligoniams, kuriems dažnesnės ir ryškesnės haliucinacijos, be to, neuroleptikai, net ir naujosios kartos, asmenims, sergantiems DLK, gali sukelti nepageidaujamų reiškinių. Donepezilis pakankamai efektyvus, kai yra nelabai ryškių neuropsichiatrinių ligą lydinčių reiškinių, tačiau, kai yra ryški ažitacija ar haliucinacijų bei kliedesių, būtini naujieji neuroleptikai. Dar neatlikta didelių klinikinių tyrimų, kaip selegilinu ir vitaminu E turėtų būti gydoma DLK, tačiau kai kurie autoriai rekomenduoja jų skirti. Be to, manoma, kad selegilinas šiek tiek gerina kognityvinius procesus. Tačiau, antra vertus, selegilinas gali didinti sumišimą. Kadangi selegilinas yra monoaminooksidazės (MAO) B inhibitorius ir didesnės kaip 10 mg per parą jo dozės slopina MAO A veikimą, sumažėja galimybė vartoti antidepresantus, be to, jo negalima vartoti kartu su opiatais. Jei jau nutarta skirti selegilino, net ir laipsniškai didinant dozę, nepatariama jo skirti daugiau kaip 10 mg per parą. Vitaminas E (alfa tokoferolis) yra antioksidantas, kuris, vartojamas didelėmis dozėmis, slopina oksidacinio streso sukeltą neuronų žuvimą sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Jo skiriama po 200 mg per parą. Depresija yra neretas reiškinys sergant DLK. Jai gydyti pirmiausia pasirenkami selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai ir kiti naujieji antidepresantai, neturintys anticholinerginio poveikio: sertralinas, venlafaksinas ir kt. Kai yra stiprus sujaudinimas, haliucinacijos, kliedesiai, tenka vartoti neuroleptikų. Tačiau, sergant DLK, jautrumas neuroleptikams yra labai padidėjęs. Senieji neuroleptikai (fenotiazinai ir butirofenonai) stiprina parkinsonizmo reiškinius, gali sukelti piktybinį neurolepsinį sindromą. Todėl senieji „tipiniai“ neuroleptikai asmenims, sergantiems DLK, yra kontraindikuotini. Jei būtini neuroleptikai, patartina skirti risperidono po 0,5–1 mg 2 kartus per parą, dozę galima laipsniškai didinti. Kitas pirmiausia pasirenkamas vaistas – olanzapinas, kurio skiriama po 2,5 mg 1 kartą per parą. Dozę galima pamažu didinti. Galima vartoti ir klozapino ar kvetiapino. Net ir vartojant naujųjų neuroleptikų, galimas sumišimas, ortostatinė hipotenzija, galvos svaigimas, sinkopė, blogėjančios kognityvinės ar motorinės funkcijos.

Profilaktika.  Efektyvių profilaktikos priemonių šiuo metu nėra.

Prognozė. DLK nesustabdomai progresuoja. Kai kurių publikacijų duomenimis, kognityvinės funkcijos blogėja greičiau negu sergant Alzheimerio liga. Ligoniai miršta per kelerius metus nuo DLK pradžios nuo ligos komplikacijų – judėjimo, rijimo sutrikimų, pragulų, nepakankamos mitybos.

 

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.

Skaitomiausi straipsniai

Naujausi gydytojų atsakymai

Mūsų draugai

Mūsų draugai