Cistinė fibrozė

Apibrėžimas. Cistinė fibrozė – tai autosominiu recesyviniu būdu paveldima genetinė liga, pasireiškianti sutrikusia egzokrininių liaukų funkcija, dėl kurios pakinta gaminamų gleivių reologinės savybės. Gleivės tampa tirštos ir labai lipnios. Todėl anksčiau ši liga buvo vadinama mukoviscidoze. Dažniausiai pažeidžiami apatiniai kvėpavimo takai, kasa ir prakaito liaukos. Cistinė fibrozė yra dažniausia baltaodžių žmonių mirtina genetinė liga. Ji diagnozuojama vienam iš 1600–3500 baltaodžių naujagimių. Serga homozigotiniai asmenys. Heterozigotiniai nešiotojai, kurių yra 2–4 proc. visos baltaodžių populiacijos, neserga.
Patologiniai morfologiniai pokyčiai. Patologiniai morfologiniai pokyčiai priklauso nuo geno mutacijos (-ų), ligos sunkumo ir trukmės. Apatiniuose kvėpavimo takuose būna gleives gaminančių ląstelių hipertrofija ir hiperplazija, sekreto kamščiai pogleivio liaukose ir bronchuose, lėtinio pūlinio uždegimo požymių, bronchektazių. Kasa pažeidžiama 85–90 proc. ligonių. Kasos smulkieji latakėliai būna užsikimšę tirštu sekretu. Vėlesnėse stadijose nustatoma sumažėjusi kasos apimtis, sunykusi, fibrozinė jos parenchima. Kepenyse susidaro gleivių kamščių, židininė biliarinė cirozė. Apie 5 proc. atvejų pasitaiko sunkus kepenų pažeidimas.

Etiologija ir patogenezė. Pirminis pažeidimas sergant cistine fibroze yra sutrikusi liaukų latakėlių epitelio chloro kanalų funkcija dėl VII chromosomoje esančio transmembraninį laidumą reguliuojančio baltymo (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR) geno mutacijos. Šis baltymas epitelio jonų kanaluose reguliuoja druskų ir vandens absorbciją ir sekreciją įvairiuose audiniuose – plaučiuose, prakaito liaukose, žarnyne ir kasoje. Tai lemia gleivių sutirštėjimą įvairiuose organuose. CFTR reguliuoja chloro, natrio, bikarbonatų ir kitų jonų kanalų funkciją epitelio ląstelėse, taip pat įvairius kitus ląstelėse vykstančius procesus. Išskiriamos penkios CFTR mutacijų klasės. Mutacijos gali sutrikdyti chloro kanalų funkciją, sumažinti kanalų skaičių ląstelės paviršiuje ar ir viena, ir kita. Pirmos klasės mutacijos sutrikdo CFTR baltymo transliaciją (procesas, kai informacinėje RNR užkoduota informacija paverčiama polipeptidine aminorūgščių seka). Antros klasės mutacijos sutrikdo CFTR baltymo sintezę Goldžio aparate. Dėl pirmos ir antros klasės mutacijų sutrinka CFTR baltymo ekspresija ant ląstelės paviršiaus. Trečios ir ketvirtos klasės mutacijos lemia CFTR funkcijos sutrikimą ar mažesnį chloro kanalų skaičių ląstelės paviršiuje. Penktos klasės mutacijos sumažina CFTR ekspresiją ląstelės paviršiuje. Esant pirmos ir antros klasės mutacijoms, CFTR baltymas nepatenka ant ląstelės paviršiaus dėl sutrikusios baltymo transliacijos ląstelės branduolyje (I klasės mutacijos) arba sutrikusios jo sintezės Goldžio aparate (II klasės mutacijos). Trečios ir ketvirtos klasių mutacijų atveju CFTR baltymas pasiekia ląstelės paviršių, tačiau jo funkcija yra sutrikusi – chloro kanalai tampa nepralaidūs (III klasės mutacija) arba jų pralaidumas pasidaro gerokai mažesnis (IV klasės mutacija). Dėl V klasės mutacijų mažiau gaminama normalaus CFTR baltymo. Ketvirtos ir penktos klasės mutacijos yra susijusios su sunkesne fenotipine ligos raiška. Sergant cistine fibroze labai sumažėja chloro ir natrio reabsorbcija prakaito liaukose, todėl prakaite padidėja chloro ir natrio kiekis. Sumažėja chloro sekrecija į kvėpavimo takų ir žarnų spindį, padidėja natrio ir vandens absorbcija iš jų spindžių. Todėl sumažėja gleives gaminančių ląstelių periciliariniame skystyje esančio vandens kiekis. Gaminamos gleivės tampa labai tirštos. Dalies ligonių taip pat sutrinka bikarbonatų jonų pernaša, todėl sumažėja išskiriamų gleivių pH (padidėja rūgštingumas). Tai lemia padidėjusią gleivių precipitaciją ir gleivių kamščių susidarymą. Reikšmingiausi pokyčiai vyksta kvėpavimo takuose. Naujagimio kvėpavimo takai ir plaučiai yra sveiki. Tačiau pamažu tirštėja bronchų sekretas, kuris tampa labai koncentruotas.  Sutrinka mukociliarinis klirensas ir tai sukelia sekreto stazę kvėpavimo takuose. Bronchų sekrete būna padidėjusi užląstelinės deoksiribonukleorūgšties (DNR) koncentracija. Ją išskiria leukocitai. Užląstelinė DNR labiau sutirština sekretą. Manoma, kad sutrikus pogleivio bronchų liaukų sekrecinei funkcijai, sumažėja labai svarbių gynybinių medžiagų (lizocimo, laktoferino ir kt.) kvėpavimo takų spindžiuose. Jau pirmaisiais gyvenimo mėnesiais vaiko apatiniuose kvėpavimo takuose susitelkia patogeninių mikroorganizmų. Dažniausi sukėlėjai yra Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae ir Pseudomonas aeruginosa. Pirmieji du sukėlėjai dažniausiai išskiriami ankstyvoje ligos stadijoje, o Pseudomonas aeruginosa – vėlyvoje. Gerokai rečiau infekcijos sukėlėjai yra Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Aspergillus ir ne tuberkuliozės mikobakterijos. Neretai Pseudomonas aeruginosa ir Staphylococcus aureus suformuoja bioplėves. Pseudomonas aeruginosa dažnai įsiskverbia į gleivių sluoksnio vidų, jame formuoja makrokolonijas. Pseudomonas aeruginosa infekcija lemia greitesnį plaučių funkcijos blogėjimą. Bronchų gleivinė infiltruojama polimorfonuklearinių fagocitų. Uždegiminės ląstelės (neu- trofilai, makrofagai) ir bakterijos išskiria proteolizinių fermentų, ardančių bronchų jungia- mąjį audinį. Atsiranda negrįžtamų struktūrinių kvėpavimo takų pokyčių (remodeliacija) – bronchektazės, virpamojo epitelio metaplazija į daugiasluoksnį plokščiąjį, fibrozė. Išryškėja lėtinio kvėpavimo nepakankamumo simptomai. Sutirštėjęs audinių skystis sutrikdo kasos funkciją. Tirštas sekretas blokuoja kasos kanalėlius. Kasos fermentai ardo jos audinį. Kartu prasideda kasos fibrozė, kasos nepakankamumas, malabsorbcija.

Klinikiniai simptomai.  Cistine fibroze sergama nuo gimimo. Dažniausiai kliniškai liga pasireiškia pirmaisiais antraisiais gyvenimo metais. Apie 4 proc. atvejų liga diagnozuojama vyresniems kaip 18 metų asmenims. Cistinė fibrozė yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, t. y. turi būti abiejų genų alelių mutacija. Todėl galimi įvairūs mutacijų deriniai, nulemiantys skirtingą ligos fenotipą (simptomus) – nuo klasikinės cistinės fibrozės, kuriai būdingas teigiamas chloro koncentracijos prakaite tyrimo rezultatas, bronchektazės, kasos nepakankamumas, vyrų nevaisingumas, kepenų cirozė, iki įvairaus sunkumo laipsnio organų pažeidimo derinių (naujagimių mekonijaus sukelto žarnų nepraeinamumo, nesunkaus kepenų ar kvėpavimo takų pažeidimo ir kt.). Be to, nustatyta, kad ligos fenotipą nulemia ne tik CFTR genų mutacija, bet ir vadinamieji genai modifikatoriai (pvz., augimo faktorių genų mutacijos), aplinkos veiksniai ir socialinės sąlygos. Vyrauja lėtinio, pūlinio, dažnai paūmėjančio bronchito, vėliau – bronchektazių klinikiniai simptomai ir malabsorbcijos (riebalų, riebaluose tirpių vitaminų, baltymų) reiškiniai. Paskui atsiranda lėtinio kvėpavimo nepakankamumo ir lėtinės plautinės širdies požymių. Cistinė fibrozė dažnai komplikuojasi plaučių uždegimu, sinusitu, plaučių dalies atelektaze, rečiau – bronchopulmonine aspergilioze, plautine hipertenzija, pneumotoraksu, gastroezofaginiu refliuksu, sutrikusia gliukozės tolerancija, cukriniu diabetu, bendru organizmo išsekimu. Cistinės fibrozės paūmėjimas. Visuotinai pripažintos cistinės fibrozės paūmėjimo apibrėžimo nėra. Tyrimai rodo, kad svarbiausi ligos paūmėjimo rodikliai yra klinikiniai simptomai (sustiprėjęs kosulys, padidėjęs skreplių kiekis ir pūlingumas, pablogėjęs apetitas, padažnėjęs ir pasunkėjęs kvėpavimas, karščiavimas, mieguistumas), o ne laboratoriniai ar instrumentiniai tyrimai. Paūmėjimą gali lemti padidėjusi kvėpavimo takuose persistuojančio sukėlėjo koncentracija, kitas jo štamas ar naujas sukėlėjas arba daugiau negu vienas infekcijos sukėlėjas. 

Tyrimo metodai.

Chloro ir natrio koncentracijos prakaite tyrimas. Prakaitui stimuliuoti skiriama jonoforezė su pilokarpinu. Mėginys laikomas teigiamu, kai chloro koncentracija yra didesnė kaip 60 mmol/l, ribiniu – 30–60 mmol/l, neigiamu – mažiau kaip 30 mmol/l. Natrio koncentracija taip pat padidėja, bet yra mažesnė negu chloro. Sveikų žmonių prakaite natrio koncentracija yra didesnė negu chloro. Kai gaunamas teigiamas arba ribinis tyrimo rezultatas, mėginį reikia pakartoti. 1–2 proc. ligonių, sergančių cistine fibroze, chloro kiekis prakaite yra normalus. Tyrimo nerekomenduojama atlikti sunkiai sergantiems, dehidruotiems, gaunantiems deguonies inhaliacijų asmenims, taip pat kai yra edema, egzema. Sistemiškai veikiantys gliu- kokortikosteroidai sumažina elektrolitų koncentraciją prakaite.
Cistinės fibrozės geno mutacijų tyrimas. Dabar žinoma per 1900 CFTR mutacijų, iš kurių daugiau negu 1000 sukelia cistinę fibrozę. Neretai nustatoma taškinių vieno nukleotido mutacijų. Dažniausiai pasitaiko ∆F508 (phe508del) mutacija. G551D mutacijos paplitimas įvairiose šalyse yra labai skirtingas (1–18 proc.). Kai ligoniams, kuriems yra klasikinės cistinės fibrozės klinikinių simptomų, randama nors viena cistinę fibrozę sukelianti CFTR mutacija, diagnozė patvirtinama ir tolesnis genetinis tyrimas dažniausiai nebereikalingas. Labai retai cistinę fibrozę gali sukelti kitų (ne CFTR) genų mutacija.

Nosies epitelio potencialų skirtumo tyrimas. Sergant cistine fibroze sutrinka elektrolitų ir vandens pernaša per nosies epitelį. Tai sukelia epitelio paviršiaus poliarizaciją, kurią galima ištirti specialiu prietaisu. Tyrimą rekomenduojama atlikti, kai chloro koncentracija prakaite yra ribinė.

Mikrobiologinis tyrimas. Cistinei fibrozei būdinga polibakterinė infekcija. Todėl, atliekant mikrobiologinį tyrimą, į tai būtina atsižvelgti. Skirtingoms bakterijoms gerai augti reikalingos nevienodos mikrobiologinės terpės. Bakterijoms būdingas skirtingas augimo greitis, todėl skreplius ir bronchų sekretą rekomenduojama pasėti į skirtingas terpes, labiausiai tinkamas Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ir Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter species augti. Kai galimi kiti infekcijos sukėlėjai, reikia tirti ir dėl jų. Vertinant skreplių mikrobiologinio tyrimo rezultatus, labai svarbu prisiminti, kad nustatytas sukėlėjas gali tik persistuoti gleivių paviršiuje, o kvėpavimo takų ir plaučių parenchimos destrukciją sukelia kitas (-i) sukėlėjas (-ai). 

Plaučių funkcijos tyrimas. Anksčiausias plaučių funkcijos sutrikimo požymis – padidėjęs liekamasis plaučių tūris, sumažėjęs bronchų laidumas. Vėlesnėje ligos stadijoje, atliekant spirometriją, diagnozuojamas obstrukcinio, o vėliau mišrus ventiliacinės plaučių funkcijos sutrikimas.

Krūtinės ląstos rentgeninis tyrimas. Plaučių rentgenogramose matomi išsipūtę plaučiai, įvairaus laipsnio plaučių piešinio deformacija, bronchektazių požymiai.
Kompiuterinė plaučių tomografija. Tipiškais atvejais matoma cistinių arba varikozinių bronchektazių, sustorėjęs peribronchinis audinys, gleivių sankaupų, periferinių plaučių dalių cistų, oro spąstų vaizdas.

Bronchoskopija. Bronchoskopuojant matoma įvairaus laipsnio endobronchitas, bronchų spindžiuose gausu pūlingo sekreto. Tiriant paimama medžiagos mikrobiologiniam tyrimui. Atliekama bronchų sanacija – šalinamas bronchų sekretas.

Kraujo dujos. Kraujo dujų tyrimas rodo lėtinę hipoksemiją ir hiperkapniją.
Vidaus organų sonoskopija. Atliekant vidaus organų sonoskopiją, matoma sustandėjusios kasos požymių.

Diagnostika. Cistinės fibrozės diagnostikos kriterijai:
Klasikinė cistinė fibrozė diagnozuojama, kai yra būdingi cistinės fibrozės fenotipo požymiai, chloro prakaite yra per 60 mmol/l ir nustatoma CFTR mutacija. Cistinė fibrozė, nulemta CFTR disfunkcijos, diagnozuojama, kai yra cistinės fibrozės klinikinių požymių, ribinė chloro koncentracija prakaite ir bent dvi CFTR mutacijos arba viena CFTR mutacija ir neabejotinai teigiamas nosies epitelio paviršiaus poliarizacijos tyrimo rezultatas. Cistinė fibrozė mažai tikėtina, kai prakaite chloro koncentracija yra mažesnė kaip 30 mmol/l, tai praktiškai paneigia cistinę fibrozę; neaiškiais atvejais ligonį būtina stebėti ir vėliau tyrimus pakartoti.

Gydymo principai. Patogeneziniam gydymui yra skiriama geriamojo Ivacaftor (po 150 mg kas 12 val.). Šis vaistas yra efektyvus G551D mutacijos atveju (trečia CFTR mutacijų klasė). Tikslus vaisto veikimo mechanizmas nežinomas. Jis jungiasi prie daugelio receptorių ir vei- kia daugelio fermentų aktyvumą. Manoma, kad Ivacaftor aktyvina į CFTR jonų kanalo ak- tyvumą veikdamas fosforilinimo, hidrolizės procesus, ciklinio adenozino monofosfato aktyvumą. Dėl šio vaisto poveikio ilgiau būna atviri epitelio CFTR jonų kanalai, todėl aktyvėja chloro jonų pernaša. Sumažėja elektrolitų koncentracija prakaite, padidėja svoris, suretėja plaučių infekcijos paūmėjimai. Kitų CFTR mutacijų atveju galimas tik simptominis cistinės fibrozės gydymas. Skiriama antibiotikų (geriamųjų, į veną, inhaliuojamųjų), bronchus plečiančių vaistų, kasos fermentų preparatų, atliekama kvėpavimo gimnastika, fizioterapijos procedūros. Bronchų gleivėms skystinti gali būti skiriama hipertoninio natrio chlorido tirpalo inhaliacijų. Duomenys apie rekombinantinės žmogaus deoksiribonukleazės (angl. recombinant human deoxyribonuclease – rhDNase) veiksmingumą bronchų gleivėms skystinti yra prieštaringi. Deoksiribonukleazė – fermentas, esantis seilėse, kasos sultyse, kraujyje ir kt., dalyvauja suskaidant užląstelinę DNR. Bronchų gleivių kamščiams pašalinti epizodiškai atliekama bronchoskopija. Ligai paūmėjus ar atsiradus lėtiniam kvėpavimo nepakankamumui, skiriama deguonies, atliekama neinvazinė plaučių ventiliacija. Osteoporozės profilaktikai ir gydymui skiriama vitamino D, kad 25-hidroksivitamino D koncentracija kraujo serume būtų didesnė kaip 30 ng/ml. Sunkiais atvejais, kai gydymas nepadeda, galima svarstyti dėl abiejų plaučių transplantacijos galimybės. 

Prognozė. Kai cistinė fibrozė negydoma, nesulaukę 5 metų amžiaus miršta apie 95 proc. ligonių. Tinkamai gydomi cistine fibroze sergantys asmenys išgyvena vidutiniškai iki 35 metų. Tačiau ilgiau gyvenantiems ligoniams atsiranda cistinės fibrozės sukeltų komplikacijų – cukrinis diabetas, osteoporozė, mitybos nepakankamumas ir kt. 

 

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.
 

Skaitomiausi straipsniai

Naujausi gydytojų atsakymai

Mūsų draugai